国外医学儿科学分册2000年1月第27卷第1期

山东省立医院（250021）

王述昀（综述）马沛然（审校）

摘要 抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies，ACA）是与心磷脂分子中带负电荷的磷酸二脂基因结合的一种自身抗体，在多种自身免疫性疾病中具有阳性意义，本文就ACA的性质、与血栓形成、血小板减少、神经系统病变、心血管疾病及胎儿死亡的关系及其发病机制、ACA阳性的治疗等方面进展做一综述。

关键词：心磷脂类抗体，抗磷脂

抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies，ACA）是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体。自1983年Harris等建立了测定ACA的方法以来，有关该抗体的研究在世界范围内得到广泛重视并迅速发展。

1AVA的性质

心磷脂是pangborn 1941年从牛的心肌中分离出来的一种具有肮原性的磷脂，并加以命名，其在哺乳动物肌中含量最高，每个心磷脂分子包含4个不饱和的脂肪酸，极易氧化。ACA是与心磷脂分子中带负电荷的磷酸二酸酯基团结合，但这种结合必须要有心磷脂分子中的甘油酯部分，如果以芐环取代引甘油酯部分，心磷脂的抗原性则消失。ACA分子中的脂肪酸部分为其抗原性的必需成分；ACA与其它分子中带负荷的磷酸二酯基团并不结合，而只与磷脂分子中的该成分起反应。近年Hotkko等^[1]研究发现，ACA仅与已氧化的心磷脂结合，而并不与不能进行氧化的还原性的心磷脂类似物结合。Koike^[2]认为心磷脂与ACA的lgG类结合需ACA的辅因子β2糖蛋白 i（β2-GPI）的存在。

Harris建立的ACA固相放射免疫法（RIA）所检出的ACA现认为是针对心磷脂与β2-GPI的复合体^[3]。β2-GPI的复合体^[3]。β2-GPI对二磷酸腺苷（ADP）依赖血小板聚活性和活化血小板的凝血酶活性均有抑制作用，在凝血和系统中还具有抑制磷酶群中活化成分作用。因此，体内若存在与磷脂-β₂-GPI复合体反应的ACA时可抑制β₂-GPI的作用，从而有助于血栓形成^[3]。

ACA的免疫学分型有IgG和IgA和IgM三类，ACA的发生率男女无明显差异。研究证实，许多因素与ACA产生密切相关，常见的原因有：(1)自身免疫性疾病^[4]：如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）的硬皮病等；(2)病毒感染：如腺病毒、风疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等感染；(3)其它疾病：如支原体系统疾病等；(4)口服某些药物：如氯丙嗪、吩噻嗪等^[5]；(5)少数无明显器质性疾病的正常人，特别是老年人。

2ACA与血栓形成

众学者认为血液中ACA与血栓形成密切相关，并认为ACA是在血栓形成过程中产生的自身抗体。研究发现，187例ACA阳性的SLE患者中有64％发生了血栓，表现为反复的静脉和/或动脉血栓形成^[6]。Levine等^[7]对132例灶性脑缺血且ACA-lgG水平＞10g/L患者进行前瞻性研究，观察ACA滴度与继发性血栓造成的栓塞（如中风、深部静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞等）及死亡的关系，发现ACA-IgG＞40g/L的灶性脑缺血患者出现血栓塞和死亡更早且更频繁。Sammaritano^[8]认为ACA存在IgG₂亚类者与动脉和静脉血栓等并发症密切相关。大多数研究中不能显示出何种类型的ACA对血栓的形成最重要，实际上，多数患者ACA-IgG和ACA-IgM-IgM水平都升高^[6]。

日前认为ACA引起血栓形成的可能机制是：(1)ACA与血小板或血管内皮细胞的膜磷脂发生抗原、抗体反应、抑制血管内皮细胞合成前列环素（PGI₂），从而使血栓形成的因素增加。(2)ACA损伤血管内皮细胞后，使其释放纤溶酶原致活物减少，纤溶活性减低，从而使血栓倾向增加。(3)ACA-IgG亦可对内皮细胞造成直接的免疫损伤，从而触发血小板粘附、聚集和因子Ⅻ活化。(4)ACA能抑制血栓调节素，使活化蛋白C减少，体内凝血活性增高，促使血栓形成^[9]。

3ACA与血小板减少

1996年，Arfors^[10]对40例慢性特发性血小板减少性紫癜（ITP）患者检测了ACA，12例（30％）ACA阳性，其中4例单纯ACA-IgG阳性，4例单纯ACA-IgM阳性，4例ACA-IgG和ACA-IgG同时阳性。Love等^[6]认为ACA阳性的患者出现血小板减少的机会是ACA阴性者的倍。

ACA引起血小板减少的机制：(1)ACA与血小板内膜的磷脂结合，增加了单细核巨噬细胞系统对血小板吞噬和破坏，导致血小板减少。(2)ACA促使血小板激活，从而易于形成血栓，同时血小板消耗性减少^[6]。

4ACA与胎儿死亡

无论是否为SLE患者，反复的自然流产和宫内死胎与ACA呈显著正相关。ACA阳性的孕妇在妊娠早期易反复流产，在妊娠中，后期易发生宫内胎儿死亡，特别是ACA-IgG水平中至高度升高者。Oshiro^[11]对检测过ACA且流产2次以上妇女进行回顾性研究发现，ACA阳性妇女发生宫内胎儿死亡是较发妖娠早期流产更具特点的类型。而Lockshin等的研究揭示ACA能更是上更敏感地预测自发性流产。

ACA引起胎儿死亡的机制可能为：(1)ACA可引起子宫肌层内PGI₂水平下降，使胎盘容易发生梗塞而导致流产。(2)ACA引起胎盘血管炎，致使胎儿氧供及营养不足而死亡。(3)ACA作用于胎盘血栓形成和血管收缩，胎盘血流量减少，致使儿窘迫、死亡。

5ACA与神经系统病变

最近文献报道^[12,13]，ACA各种神经精神障碍有关，SLE出现中枢神经系统病变者的ACA阳性率明显较高，可表现为癫痫、偏头痛、暂时性脑缺血和一过性黑蒙、精神异常、偏瘫、脑梗死、中风等，某些非栓塞性神经疾病如舞蹈病、吉兰-巴雷（Guillain-Barre）综合征等亦与ACA有关。

ACA致神经系统病变的机制准则为：(1)是由于血栓形成致脑组织中微梗死灶形成，少数则因较大动脉栓塞而出现脑组织大片梗死引起偏瘫。(2)可能是ACA与神经细胞的磷脂发生交叉反应，从而引起神经系统损伤。(3)SLE患者神经病可能与ACA对胶质细胞的抑制引起的血脑屏障破坏及ACA对神经细胞和神纤维的作用有关。

6ACA与心血管疾病

有学者曾对86例入院1～11天的缺血性心脏病（IHD）患者进行了ACA测定，发现80.2％的患者ACA-IgG或ACA-IgM水平升高，证明心肌缺血同心肌坏死一样可导致免疫应答过程。ACA与IHD之间关系密切。1992年，Ka-plan^[14]报道一些ACA阳性者心瓣膜和冠状动脉正常而存在着广泛的心功能障碍，并随访1例ACA-IgG阳性的活动性SLE年轻患者，临床表现为心肌病，该患者最后死于心力衰竭。尸体解剖结果显示心肌肉存在广泛的小动脉栓塞，这些小动脉周围心肌大面积坏死，表明小动脉栓塞导致心肌病的产生。1995年Vaarala^[15]对133例心肌梗死患者与ACA关系进行前瞻性研究，发现高ACA水平是发生心肌梗塞的一个独立危险因素。

ACA引起心血管病变的机制尚不清楚，推测为：(1)ACA通过破坏内皮细胞释放花生四烯酸而使PGI₂合成障碍。(2)ACA直接激活血小板膜，通过抑制前激肽释放酶、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性和干扰蛋白C活化而使纤维蛋白溶解减少。(3)β₂-GPI具有抗凝性，而ACA可抑制β₂-GPI的作用^[14]。

7ACA阳性儿童与疾病

有关儿童群体ACA阳性的报道较少。1996年Baca等^[16]对10名急性脑梗塞患儿在出现神经系统症状的第一天测定了ACA，其中7例阳性，所有患儿均无结缔组织病症据或高凝状态家庭史，经给阿司区林治疗并随访15.7个月，无一例患儿复发脑梗塞，因而认为ACA阳性的急性脑梗塞患儿给予阿司区林可有效预防其复发。Angelini^[13]曾对小儿神经系统疾病（偏头痛、良性颅内高压、单侧肢体运动障碍）而非中风患儿26例检测了ACA、ACA水平中至高度升高者14例，揭示ACA阳性可能为这些神经症状的发病机制。Silver^[17]报道了2例ACA-IgG阳性婴儿分别在6、7个月时发生急性偏瘫，经影像学检查证实为大脑中地动脉栓塞所致，两位母亲也分别于产后6、10个月发现体内有高滴度的ACA-IgG。故认为小儿血栓形成与母体ACA阳性有关。Takanashi^[18]还对8例2～13岁急性偏瘫患儿检测ACA，认为ACA-IgG是小儿中风的一种重要致病因子。另外，Kanra^[19]报道1例SLE患儿开始仅表现为血小板减少而误诊为ITP，后来患儿相继出现关节炎、心脏病变且ACA阳性，所以强调对ITP患儿应注意随访观察有无SLE表现。日本在1996年还报道一例10岁SLE女孩，自婴儿早期就有出血倾向，其血小板减少，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，ACA阳性，经激素治疗3年，血小板恢复正常，实验室检查示发现高纤维蛋白原溶解以及无血栓症状。

8ACA阳性的治疗

8.1积极治疗有关的原发性疾病

如感染、肿瘤等。

8.2酌情选用抗凝剂及抗血小板药物

大剂量华法令联合小剂量阿司区林治疗SLE并动静脉血栓患者，血栓及复发<