国外医学老年医学分册2000年1月第21卷第1期

首都医科大学宣武医院内科（100053）张钰聪（综述）陈秉良（审校）

摘要骨质疏松症是一种老年性常见病，与众多因素相关，而遗传是其中的重要因素。本文从遗传学角度简要综述了近几年来国内外对维生素D受体基因、胶原基因、雌激素受体基因、转移生长因子β基因、降钙素受体基因等基因多态性与骨质疏松之间关系的研究，为骨质疏松的早期诊断以及采取进一步治疗奠定基础。

关键词：骨质疏松维生素D受体Ⅰ型胶原雌激素受体转移生长因子β降钙素胰岛素样生长因子

骨质疏松是机体自然衰退、老化过程的组成部分，是系统性骨骼疾病，以低骨量、骨组织微细结构破坏，伴有骨脆性增加，易骨折为特征。骨折及其并发症是骨质疏松的严重临床表现，好发于髋部、椎体及腕部，严重影响人的生活质量。随着医疗条件改善，人均寿命延长，在全世界范围内老年人口比例增加，骨质疏松已成为全球性普遍关注的问题。

1994年，WHO提出以骨矿含量（BMC）或骨矿密度（BMD）作为骨质疏松的诊断标准^[1]。峰骨密度与骨丢失共同决定人的BMD。研究表明，种族、生活方式、饮食习惯、体育锻炼、烟酒等均影响BMD。有证据表明，遗传是决定骨量的重要因素，骨质疏松患者健康亲属的骨量均值比无骨质疏松家族史的人低；决定BMD的因素中，遗传超过70%^[2]。本文对近年来研究的与骨质疏松有关的几种基因多态性综述如下。

1维生素D受体基因多态性与骨质疏松

维生素D是一种重要的骨代谢调节激素，通过与维生素D受体（VDR）结合而发挥生物效应。VDR是一种核内受体，编码人的VDR基因位于第12号染色体上，长约43kb，由9个外显子组成。VDR基因多态性，分别对应内切酶BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ的酶切位点，一般用b、a、t表示存在这三种内切酶的多态性位点，用B、A、T表示缺乏这三种内切酶的多态性位点。Morrison等^[3]首先发现，VDR等位基因与骨密度相关，可占整个遗传影响的75%左右。这使得VDR基因多态性成为骨质疏松遗传学研究中的热点，许多科学家在不同地区、不同人种中进行了大量研究，但结果却是相互矛盾的。

Riggs等^[4]对北美妇女进行研究，结果与Morrison类似。在年轻妇女中，VDR基因多态性与股骨颈的BMD相关；股骨颈高BMD者与TT（或aa或bb）相关；低BMD者与tt（或AA或BB）相关。在芬兰的研究也表明^[5]，男女青年bb纯合子在腰椎和股骨颈处的BMD比BB纯合子高，即VDR基因多态性与峰骨量相关。

但是Riggs等^[4]认为随着年龄增长，VDR基因多态性与BMD相关这种关系减弱，到了70岁就分辨不出了。而Krall等^[6]则在绝经10年后的妇女中，BB基因型的妇女对应股骨颈处低的BMD，而且此型与更高的骨丢失率相关。Ferrari等^[7]在瑞士的研究也发现，老年绝经后妇女的骨丢失状况与VDR基因多态性有关。间隔18个月后，BB基因型的妇女BMD减少；bb基因型的妇女无明显变化，而且与钙摄入无关；Bb基因型妇女BMD的变化随钙摄入水平的不同而不同。提示钙的摄入可能与VDR基因多态性有关。而Vandevyren等^[8]的研究却发现股骨颈处BMD在肥胖妇女中明显增高（体重指数＞30kg/m²），由此得出，VDR基因多态性影响绝经后非肥胖妇女股骨颈处的BMD。

在亚洲地区，对日本妇女的研究表明，b基因与高的BMD相关，这与Morrison的结论相同。而且在骨质疏松病人中BB基因型比例高^[9-10]。赵金秀等^[11]发现中国人VDR基因多态性的分布频率明显不同于高加索人种，以b、a、T等位基因多，中国绝经后妇女中bb与aa基因型在股骨颈及大转子区对应较低的BMD值，闫丽娅等^[12]认为在青年妇女bb基因型组股骨颈BMC高于Bb组，老年妇女中有类似趋势。

Houston等^[13]对英国妇女的研究发现BB基因型的妇女比bb基因型的妇女有较高的髋部BMD。这与以往的结论是相反的。但是，这至少说明，VDR基因多态性与BMD有关。

治疗方面，Graafmans等^[14]分析了81名70岁以上的妇女每日摄入维生素D400IU2年后的情况。BB、bb、Bb不同基因型的人BMD基线水平相同。2年后BB基因型组较对照组BMD增加最多，Bb组其次。提示不同基因型的人对治疗的反应不同。但是亦有相反的结论，认为VDR基因多态性与骨密度无关^[2，15-19]。

尽管对VDR基因多态性与骨质疏松的关系存在很大争论，但是这为进一步研究骨质疏松的遗传基因创造了良好的开端。在有些研究中样本含量比较少，这可能是产生矛盾结果的原因之一。据估计，样本含量应达到200～250个。另外，种族及环境的差异决不能低估。应在更多的种族之中对VDR基因多态性进行研究。

2胶原基因与骨质疏松

胶原是骨有机质的重要成分，由许多平行的、直径均匀的胶原纤维纤丝组成。纤丝有纵横交叉的分支，与邻近纤丝相连交织。胶原纤丝是由许多原胶原分子构成。原胶原可分为5型，其中Ⅰ型存在于骨、牙齿、肌腱和皮肤等部位，是由两条α1链和一条α2链组成的，Ⅰ型原胶原是Ⅰ型胶原的前体。编码α1链的基因是COL1A1基因，位于第17号染色体的长臂上，大小为18kb；编码α2链的基因是COL1A2基因，位于第7号染色体的长臂上，大小为38kb。

Grant等^[20]在1996年提出，COL1A1基因的多态性与骨是一及骨质疏松性骨折有关。他们发现在第一内含子转录调控区有3个多态位点，其中2个罕见，而另1个多见。考虑到骨质疏松是一种常见病，因此进一步研究了此位点的多态性。这个位点为G→T间的替换，位于COL1A1转录调控序列第1个内含子第1个碱基处，在Spl的结合区。表示为G/G纯合子（SS）；T/T纯合子（ss）；G/T杂合子（Ss）。他们对不同基因型的英国妇女的骨量变化进行研究，发现Ss比SS基因型者腰椎的BMD明显降低，ss基因型罕见，且对应的BMD更低。股骨颈处BMD有类似趋势，但差异不明显。这些情况表明，基因对不同部位的BDM影响不同，或者说股骨颈部位受环境影响更大。他们还研究了严重骨质疏松的病人。在骨折病人中，Ss及ss基因型较多（P＜0.01）。由此作者提出，COL1A1 Spl多态现象与骨量之间存在恒定关系，而且与骨折相关，COL1A1为调节骨量的重要候选基因。COL1A1 spl的基因型在判定骨质疏松的高危人群中可能有价值。

Uitterlinden等应用PCR技术对荷兰绝经后妇女进行研究，发现在腰椎及股肌颈处，SS基因型的BMD最高，ss基因型的BMD最低，Ss的BMD介于二者之间。不同基因型病人随年龄增加BMD降低速度不同，有显著差异，提出COL1A1等位基因可作为增龄骨量丢失的标志。他们还发现在骨折病人中s基因型多见^[21-22]。Keen等^[23]研究了185名高加索妇女，基因分布如下：SS61.8%，Ss 36.2%,ss 2.7%，他们发现有s基因者腰椎BMD显著降低，在股骨颈处有类似趋势。SS/Ss与骨折危险性增加有关。在骨质疏松病人中s基因多见，提示其与多部位的低骨密度相关，而且s基因型病人尿吡啶啉水平增加，说明此位点与Ⅰ型胶原的转换调节有关。Roux等^[24]对法国妇女的研究也支持s等位基因与骨质疏松有关。

Beavan等^[25]研究总结了COL1A1等位基因与不同国家妇女髋部骨折的关系。比较了亚洲、非洲与欧洲的几个国家。非洲妇女s等位基因比例小，髋部骨折少；北欧白人妇女s等位基因比例高，髋部骨折发生率高。提出髋部骨折发生率的各族差异与COL1A1基因多态现象相关。

Langahl等在丹麦的研究首次提出，COL1A1基因多态现象同样可以预测男性骨质疏松的发生，在骨质疏松的男性病人中s基因多见，而且对应于髋部较低的骨量。这对于研究男性骨质疏松的遗传基础是一个良好的开端。他还提出，ss基因型是预测骨折的独立因素，与BMD相关的ss基因型在患病组是正常对照组的10倍，易发生骨折^[26-27]。

与此同时，也存在反对的意见，认为此位点的多态性与骨质疏松无关。尤其是最近，Liden等^[28]在瑞典对妇女进行研究，发现不同基因型所对应的椎体及股骨颈BMD无显著差异。在病人及健康人中基因分布频率亦无差别。在严重骨质疏松病人中同样未发现显著差异。

以上情况表明，对COL1A1基因多态现象的研究存在相互矛盾的意见，需要进一步在更多的种族中以及更大的样本中进行研究，尤其是对男性骨质疏松病人是否与COL1A1基因多态现象有关需要进一步深入的研究。

3雌激素受体（ER）基因多态性与骨质疏松

绝经和年龄增长是妇女骨丢失的两个重要因素。骨组织通过破骨与成骨的偶联活动而自我更新和重建。破骨细胞吸收旧骨，然后成骨细胞形成新骨，完成一次一次骨转换。如果新骨不能填满旧骨被吸收后留下的空隙，则骨代谢出现负平衡，骨量减少。成骨细胞及破骨细胞上均存在雌激素受体，雌激素不足，与骨转换增加及骨丢失加速有关，而后者正是引起骨质疏松的原因。雌激素替代治疗骨质疏松症已在临床广泛应用，其效果在国内外都是比较肯定的。这充分说明雌激素与骨质疏松有关。骨质疏松好发于女性，因此，研究与之相应的雌激素受体基因多态性成为又一热点。

Sano等^[29]分析了274名日本健康绝经后妇女ER基因上游的基