第三军医大学学报1999年第21卷第8期

黄英（综述）沈寒放刘国祥（审校）

关键词：肺动脉高压缺氧发病机制

一般认为，用直接测压法在安静情况下测得肺动脉平均压(mPAP)＞2.67kPa(1kPa=7.5mmHg)，称为显性肺动脉高压；安静时mPAP≤2.67kPa，运动后PAP＞4.0kPa，称为隐匿性肺动脉高压。多种疾病如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、久居高原或弥漫性间质性、肺泡性疾病均可引起缺氧性肺动脉高压(HPH)。

肺泡缺氧时，肺血管平滑肌近旁的内皮细胞、肥大细胞、巨噬细胞、血小板、中性粒细胞、甚至血管平滑肌细胞自身可释放一些血管活性物质并影响平滑肌的收缩功能，导致肺血管反应性的异常和形态学的改变。早期有不同程度的肺血管收缩反应，后期发生肺血管结构性重组改变，如肺小动脉和微动脉中膜平滑肌细胞肥大和增生，细胞间质增多，内膜弹力纤维及胶原纤维增生，非肌型微动脉肌化，使血管壁增厚硬化，管腔变窄，血流阻力增大，减少了肺动脉对血流量变化的缓冲作用。缺氧性肺动脉高压的发病机制迄今尚未完全明了，本文从血管收缩肽与舒张因子，PKC信息通道及钾通道等可能参与肺动脉高压发病的多个环节作一综述。

1血管收缩肽与缺氧性肺血管收缩

内皮素(Endothelin,ET)和血管紧张素-Ⅱ(Angiotensin,AT-Ⅱ)都是具有收缩血管功能的肽类物质，在肺动脉高压发生中起重要作用。

1.1内皮素的作用

ET是目前已知的最强的气管和支气管平滑肌收缩剂，是肺动脉的中度收缩剂。呼吸道和肺都含有ET和ET受体。ET主要作用部位是血管平滑肌。Donnelly等人发现，急、慢性缺氧可促进ET-mRNA的表达和释放，增加ET水平，其升高幅度与肺动脉高压呈正相关。ET-1可使肺血管产生很强的浓度依赖性收缩。目前认为ET通过PKC信息通道发挥作用。当ET与受体结合后，激活磷脂C，催化磷酸肌醇级联反应，启动细胞内钙动员，并导致PKC激活，从而引起血管平滑肌收缩。同，ET有很强的促细胞分裂作用，ET可增加大鼠纤维母细胞VL-30mRNA的表达，促进血管平滑肌细胞DNA合成和有丝分裂^［5,8,15］。ET过量产生和分泌可能是慢性阻塞性肺疾病患者的肺动脉平滑肌细胞增生肥厚的原因之一。

1.2AT-Ⅱ的生成及ET与AT-Ⅱ的相互关系

缺氧后血清血管紧张素转化酶(sACE)活性下降，而肺动脉血管紧张素转化酶(pACE)活性增，并与肺动脉收缩压升高呈正相关，缺氧时由于肺血管内皮细胞(VEC)合成ACE减少，作为代偿，刺激肺血管平滑肌细胞(SMC)合成ACE，引起pACE活性增加，导致AT-Ⅱ转化、生成增多，引起外周血AT-Ⅱ水平升高，致缩血管作用增强^［4］。Dixon等^［5］发现AT-Ⅱ通过激活PKC而发挥其收缩平滑肌的作用。AT-Ⅱ增高，SMC胶原合成也随之增多，使肺动脉胶原过度堆积，肺血管重建，造成肺循环阻力增加，导致肺动脉高压。

Anofossi等研究认为，AT-Ⅱ和ET-1在HPH形成中具协同作用，它们都可以促进血管平滑肌细胞收缩和增生。AT-Ⅱ可以刺激VEC释放ET-1，并有时间和剂量依赖关系。而ET具有ACE样活性，可促进AT-Ⅰ转化生成AT-Ⅱ，ET在AT-Ⅱ所致的肺动脉收缩中有主要的中介作用^［6］。

2蛋白激酶C信息通道与缺氧性肺血管收缩(HPV)

蛋白激酶C(PKC)是重要的细胞内信号转导通路，研究发现PKC信息通道参与HPH发病机制的多个环节。

目前认为，肺循环缺氧后，PKC被激活，激活的PKC可促进HPV的发生，包括：①抑制内皮源性舒张因子(EDRF)如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI₂)等的释放和活性作用，促进肺血管收缩；②提高肺血管平滑肌内收缩单位对Ca²⁺的敏感性，使平滑肌细胞内Ca²⁺浓度无明显增加时发生收缩；③促进胞浆内Ca²⁺浓度急速上升^{［1，6，7］}。PKC除可直接传递促进平滑肌收缩的生物信号外，尚与其它收缩介质有着相互作用。Tesfamariam等报道PKC活化后可使内皮产生过多的血栓素A₂(TXA₂)等缩血管性前列腺素。Ferro等报道肿瘤坏死因子α通过激活PKC可使肺血管反应性增高^［8，9］。

3缺氧对内皮源性舒张因子(EDRF)合成的影响

广义的EDRF包括前列环素和一氧化氮。Geng等发现缺氧诱导PKC活化后致一氧化氮合成酶(NOS)mRNA表达量减少^［4］，Tsukahara等^［5］发现PKC活化后可使NOS磷酸化而丧失催化生成NO的生化反应的活性。NOS活性降低、含量减少，从而引起细胞合成NO减少，最终导致HPV。同时，实验证实，缺氧可通过抑制VEC的内源性NO产生而促进AT-Ⅱ的分泌，pAEC自分泌的改变可能参与HPH的发生^［2，9］。

4钾通道在HPV中的作用

钾通道是肺血管平滑肌对缺氧的感受器，控制着细胞膜的去极化，钾通道开放剂能阻断低氧所致的肺血管收缩，而钾通道关闭剂能加强低氧所致的血管收缩反应^{［10，11］}。

HPV的机制可能解释如下：缺氧直接作用于肺动脉SMC膜上的K⁺通道，使其关闭，K⁺外流则减少，膜电位升高，细胞去极化，开启电位依赖性钙通道，使Ca²⁺内流增加并触发胞内储存Ca²⁺的释放，［Ca²⁺］_i升高，与胞浆内钙调蛋白CaM结合而使之活化，活化的CaM进而激活肌凝蛋白轻链激酶，使肌凝蛋白轻链磷酸化，经与肌动蛋白的相互作用引起肺血管收缩。研究发现，慢性缺氧时，K⁺电流幅度明显降低(比正常下降40%～50%)，且膜静息电位上升，K⁺电流的下调使膜去极化，从而使慢性缺氧的肺动脉对血管活性物质的反应性发生改变^{［10～12］}。

5其它可能参与HPH发病的细胞因子

目前发现多种生长因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等都参与了HPH的血管重建过程^［10］。Rolfs等发现缺氧可引起肺内VEC、SMC、肺泡上皮细胞等各型细胞的低氧诱导因子-1(Hypoxin-induciblefactor,HIF-1)表达增加，从而引起VEGF、PDGF-B、ACEmRNA及蛋白水平也随之增加，增强了缺氧的肺血管收缩效应^{［13～15］}。PDGF还可作为平滑肌细胞强的有丝分裂原和趋化因子，刺激平滑肌细胞增生迁移^［13，3］。

近年来胰岛素样生长因子(IGFs)的生物活性也引起广泛关注。IGF-1以自分泌/旁分泌的作用方式刺激血管平滑肌细胞和血管内皮细胞生长；低氧时肺脏IGF-1和IGF-1RmRNA表达同时增加，促使肺动脉平滑肌细胞增殖和弹性蛋白合成，说明IGFs在低氧性肺血管重建中可能发挥一定的作用^［16］。

参与HPH发病的因素众多，缺氧时，原癌基因fos、jun及myb等mRNA的过度表达也可能参与HPH的发病环节^［1，17］。

6肾上腺髓质素和牛磺酸在HPH中的作用

6.1肾上腺髓质素参与肺动脉压的调节

研究认为，肾上腺髓质素(AM)不仅在生理状态下参与全身和肺动脉压的调节，而且可能在维持各种病理状态下包括缺氧时肺动脉压的稳定中起重要作用，其作用途径为：①直接作用于SMC上的AM受体，使细胞内CAMP水平升高而致血管平滑肌舒张；②作用于VEC，增加NO合成和释放，导致血管扩张；③AM对PDGF等刺激造成的ET-1产生具有明显的抑制作用^［1，18］。研究AM的作用环节与主要性，对HPH的防治可提供帮助。

6.2牛磺酸的保护作用

牛磺酸是机体内源性抗损伤物质，通过调节细胞钙稳态，维持细胞内外渗透压的平衡，清除自由基和抗脂质过氧化损伤以及抑制内皮素的血管紧张素转化酶样活性等途径阻止或成缓HPH的发生^［19］。

综上所述，缺氧性肺动脉高压(HPH)发病机理错综复杂，血管收缩肽、内皮源性舒张因子与PKC信息通道之间的相互影响以及钾通道的异常关闭等是HPH的主要原因，HIF-1、IGF、PDGF等细胞因子也起着重要作用，各因素之间又相互关联，形成网络，其中许多环节有待深入研究。

作者简介：黄英，女，28岁，主治医师，讲师，硕士研究生

作者单位：(第三军医大学附属西南医院呼吸内科)重庆，400038

参考文献

1Tsukahara H, Gordienko, Dmitri V, et al. Continous monitori ng of nitric oxide release from human vmbilical vein endoehelial cells. Biochem Biophys Res Commun,1993,193(2):722

2南新中，洪欣，刘中文，等.低氧对肺动脉内皮细胞分泌一氧化氮的影响.中国病理生理杂志，1997，13(6)：662

3Matsui T. Two platelet-derived growth factor receptors in vascular sm ooth muscle cell. Jpn Circ,1991,55(1):027

4Morrell Nicholas W, Kenneth G, Morris,et al. Role of angiot ensin-vonverting enzyme and ang