国外医学心血管疾病分册1999年3月第26卷第2期

河南省人民医院心内科（450003）

张菲斐张静综述 沈玉祥审校

摘要 房颤患者血浆中一些表示血栓前状态的分子标志物明显增加，提示除了心房内局部血流异常的因素外，全身凝血活性增强也是其易发生血栓栓塞的因素之一。检测这些分子标志物已成为评估房颤患者栓塞危险性的又一手段，对于指导抗凝及减少栓塞事件发生率有重要意义。

关键词：血栓形成 心房颤动 血液凝固因子

血栓前状态(prothrombotic state ，PTS)，既往称血液高凝状态，是多种因素引起的凝血和纤溶系统失衡的一种病理过程，具有易导致血栓形成的多种血液学变化，即血浆中可检测到特异性PTS的分子标志物高于正常，并通过针对性药物或非药物手段进行治疗处理后，升高的PTS分子标志物有所改善乃至恢复正常。

1 PTS分子标志物分类

表示PTS的分子标志物有数十种，常用且被证明对心血管疾病有较高诊断价值的主要有(1)表示凝血酶形成增加：凝血酶原片段₁₊₂(F₁₊₂)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合体(TAT)及纤维蛋白肽(FPA)。在Va和钙离子存在的情况下，凝血酶原被Xa激活形成凝血酶，此阶段可释放出 f₁₊₂。凝血酶一旦形成，由于机体的调控及防御作用，迅速与生理性抗凝物质抗凝血酶Ⅲ结合形成TAT。凝血酶特异性地作用于纤维蛋白原(Fg)a链的氨基端，裂解下一段由1～16号氨基酸组成的小肽段即FPA，它是凝血酶作用于Fg的早期产物，因此 f₁₊₂、TAT及FPA均是反映凝血酶已形成的敏感指标^[1,2]。(2)表示血小板激活：β血小板球蛋白(β-TG)，血小板第4因子(PF₄)，血小板a-颗粒膜蛋白(GMP-140，又称P-选择素)。β-TG和PF₄均存在于血小板a-颗粒中，当血小板被激活时由a-颗粒释放入血，导致血浆含量增高^[2]。GMP-140主要存在于静息血小板a-颗粒膜上，另有一部分存在于内皮细胞weibel-palade小体中。血小板活化时GMP-140在其表面表达明显增多，同时血浆中的浓度也升高^[3]。(3)表示纤维蛋白形成及继发性纤溶亢进：D-二聚体。凝血酶作用于Fg使其成为纤维蛋白单体，后者在钙离子及凝血13因子存在的情况下形成交联的纤维蛋白凝块。D-二聚体就是纤溶酶作用于交联的纤维蛋白所形成的特异性产物。因此，血浆D-二聚体升高既表示凝血酶增加也表示继发性纤溶酶形成^[4]。一般认为D-二聚体与 f₁₊₂、TAT、FPA代表的意义相似，均表示血栓前状态^[5]。也有作者认为，既然D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物而非纤维蛋白单体的降解产物，则D-二聚体的升高很可能表明已形成了不易辨认的血栓^[6]。(4)表示内皮细胞受损：血管性假血友病因子(vWF)。 vWF为凝血Ⅷ因子中Ⅷ：c的载体蛋白，主要由内皮细胞合成并储存于其胞质内的wibel-palade小体中。内皮细胞正常时血浆 vWF含量不多，当内皮细胞受损时释放入血增多。 vWF可促使血小板的粘附与聚集。新近认为， vWF还可促进血浆Fg的合成，使血浆粘滞性增加，有利于PTS形成^[7]。

2 PTS分子标志物在房颤患者中的改变

房颤时心房内血流缓慢、淤滞是其易发生血栓栓塞的主要因素之一，如果房颤本身能引起血液成分的改变，则房颤患者血浆中PTS分子标志物应升高并可用于评估栓塞危险性的高低。90年代初，Kumagai等^[8]报道，房颤病人血浆D-二聚体水平明显高于窦性心律者且与原发病无关；此后，Lip等^[7,9]相继报道，房颤患者血浆中Fg、D-二聚体、vWF、β-TG均高于正常对照组（P＜0.001。华法林治疗可使D-二聚体和β-TG恢复正常而对Fg、vWF影响不大。Yamamoto等^[10]则发现，房颤患者血浆中FPA、TAT明显高于窦性心律者(P＜0.005。阿斯匹林治疗对此无改善但可使轻度升高的PF₄、β-TG降低，表明房颤患者血浆中PTS分子标志物升高。抗凝及抗血小板治疗可使相应的分子标志物恢复正常。Pongratz等^[3]对61例非风心房颤患者取血样测P-选择素，其中28例有栓塞史或超声发现有血栓者，血浆P-选择素高于其余33例患者，提示血小板活化可能与房颤栓塞或栓塞前状态有关联。虽然这些研究都显示房颤病人血浆中PTS分子标志物升高，但多是与正常人相比。而房颤的原发病如风心病、高血压、缺血性心脏病、心肌病及不同程度的心功能障碍均与PTS有关，因此不能肯定究竟是房颤本身，还是房颤的原发病和（或）心功能障碍引发了PTS。为回答这一问题，Sohara等^[11]对21例阵发性房颤（PAF）患者分别于发作前、发作期和恢复窦律后7天测TAT、D-二聚体、β-TG、 pF₄并与正常人相比。发现PAF发作时的β-TG和PF₄明显高于发作前和正常人，发作持续时间≥12小时者高于持续时间＜12小时者（P＜0.001，且恢复窦律后7天仍未降至正常，即PAF发作引起β-TG、 pF₄、PT₄增加，且随发作时间延长而增加明显，表明房颤本身可激活血小板功能而出现PTS。

3 房颤PTS的发生机制

由于PTS及血栓形成是一个十分复杂的病理过程，除了受凝血及纤溶因素的影响外还与机体单核-巨噬细胞功能、神经及内分泌系统的调节等密切相关。现有的假说或许只能对这种现象作出部分解释：(1)扩大的左房是PTS形成的场所。Yamamoto等^[2]在研究心肌病与PTS的关系时发现，FPA、TAT升高明显的心肌病患者均是房颤病人，而FPA、TAT增高程度也与左房内径呈正相关，提示凝血激活过程可能发生在扩大的左房内。Sohara等^[11]也认为左房扩大伴房颤时，心房不规则的运动引起心房内膜损伤，内膜下组织暴露，组织因子释放增多，激活外源性凝血系统。同时损伤的内膜细胞释放更多的vWF，促使Fg合成增加，血液粘滞性增高。(2)心房内血流异常与PTS形成有关。房颤时由于心房内血流紊乱，流速降低，引起血小板聚集和频繁的血小板撞击，这种现象可导致血小板功能的明显激活^[11]。Lip等^[7]则认为，左房内血流紊乱引起肺静脉内皮细胞功能受损，释放vWF增加，导致肺巨噬细胞产生更多的肝脏刺激因子（现已证明为白介素-6），后者可使肝脏合成Fg增加，有利于PTS形成。

4 检测PTS分子标志物对房颤栓塞危险性的评估作用

血栓栓塞是房颤最常见的并发症，抗凝治疗可明显降低房颤患者栓塞事件发生率已成为共识^[12]。由于抗凝剂所带来的出血副作用及监测等问题使其应用受到一定的限制，因此迫切需要采取有效手段评估栓塞危险性的高低，从而权衡抗凝治疗的利弊。既往的研究已经确定了一些临床及超声的评估指标。尤其近年来经食道超声心动图(TEE)的应用，极大地提高了心房血栓检出率，成为评估房颤栓塞危险性的主要手段。同时也发现，TEE诊断血栓的准确率并非100%，并有可能遗漏直径2cm以下的血栓或不易区分新形成的血栓与血栓周围血液环境的声学特征^[13]。而这类血栓排出后仍可造成严重后果。因此从全身凝血活性增强角度探讨房颤栓塞机制已成为新的课题，如果结论肯定，则检测PTS分子标志物可成为评估房颤栓塞危险性的又一手段。并有理由相信，如果将TEE评估手段与检测PTS分子标志物结合起来，可减少对房颤栓塞危险性的评估误差。在指导抗凝治疗，降低栓塞事件发生率及减少抗凝剂所带来的出血副作用方面都有重要的临床意义。

参考文献

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2000-02-28录入：刘小琴

2000-03-01校对：惠冬莉