关键词：长QT综合征——尖端扭转室速病理生理机制治疗

长QT综合征一尖端扭转室速（简称LQTS－Tdp）为CCU病房时常碰见的心律失常。对其病理生理机制与治疗进展的深一步的认识有助于临床医师提高对该病的诊治水平。本文复习近年来国外文献，对LQTS－Tdp的病理生理机制与治疗进展综述如下。

1 早期后除极（EAD）在LQTS－Tdp发生中的作用

LQTS－Tdp主要机制为：各种因素，凡能减少复极K＋外流量，增加除极Na^＋、Ca^2＋内流量，可触发EAD的产生^〔1〕。EAD可发生在2相平台期（称做2相EAD）和3相快速复极早期（称做3相EAD）^〔2〕，因EAD延缓复极过程，可致QT间期明显延长。考虑到干预蒲肯野氏纤维远较干预心室肌细胞更易诱发EAD，因此，EAD可能起源于蒲肯野氏纤维而非心肌工作细胞^〔3〕。离子净内流与净外流之间平衡失调可导致膜复极障碍，诱发2相及3相EAD^〔4〕，通过减少净外向离子流（Ik及Ito），增加净内向离子流（INa及Ica－L）即可引起复极障碍及QT间期延长，因此导致平台期膜电位振荡，从起源点传向心室肌，即发生室性快速心律失常^〔5〕。

1.1 抗心律失常药物所致Tdp的机制

抗心律失常药物是临床引起LQTS－Tdp最常见病因。IA类药物（如奎尼丁）和Ⅲ类药物（如索他洛尔）。通过阻断K^＋通道，抑制Ik和Ito，抑制跨膜K^＋转移，使复极延缓，触发EAD和Tdp发生。已经明确，IA类药物常在正常剂量或低剂量时引起Tdp^〔6〕，而且类药物（乙胺碘呋酮除外）仅在大剂量时引起Tdp（特别在心率缓慢时），临床观察表明乙胺碘呋酮极少引起Tdp。Na^＋通道阻滞剂可抑制EAD的产生，IA类药在大剂量时对INa阻断超过对Ik阻断，这就抑制了引起EAD的除极电流。Ⅲ类药（胺碘酮除外）缺乏明显的Na^＋通道阻滞作用，仅大剂量时可增加Tdp发生的可能性。予胺磺酮治疗极少发生Tdp，原因可能为该药具备Ca^2＋通道及Na^＋通道阻断效应及β肾上腺素受体阻断作用^〔7〕。药物诱导的Tdp有个体易感性差异，仅动作电位（简称AP）的延长不能解释Tdp的发生，可能有其他调节因素存在。

1.2 肾上腺素能刺激在药物诱导Tdp中的作用

尽管肾上腺素能刺激常与遗传性长QT综合征有关，但它亦能促进药物诱导Tdp的发生。β肾上腺素能激活的主要效应是刺激细胞内腺苷酰环化酶活性，提高cAMP水平，激活蛋白激酶A，使Ca^2＋通道及K^＋通道磷酸化，Ca^2＋通道磷酸化导致离子内流增加，促进EAD的发生。α₁肾上腺素能通过蛋白激酶C，使Ca^2＋通道磷酸化，使内向电流增加；其次，α₁肾上腺素能可阻断Ik及Ito，延缓复极，延长AP时间；再者，对Na^－K^＋泵刺激使细胞膜超极化，降低心率。

1.3心率的影响

极度心动过缓（如完全性AVB及高度AVB）可致EAD及Tdp，发生机理^〔8〕为：①对依赖心动过缓的产电Na^＋泵的抑制和Ik的完全失活，使动作电位时间（APD）延长；②心动过缓可激活Ito，使动作电位平台期转变为电压变化，增加Ca^2＋“窗户”电流；③IA和Ⅲ类抗心律失常药物可显示反向应用依赖（reverseuse－dependent）作用，并且增加对K^＋通道的阻断，当心率变缓时可促使Tdp的发生。

1.4低钾血症的影响

低钾血症通过抑制Ik、Ik1及产电Ca^2＋泵，减少离子净外流，并通过加快ICa－L以增加离子内流，因此延长动作电位，引起EAD。

1.5 缺血和缺氧的影响

没有直接证据表明，缺血、缺氧与药物诱导Tdp有关。但在予I_A和Ⅲ类抗心律失常药物治疗的冠心病病人中Tdp发生率高，提示心肌缺血缺氧与Tdp发生有关。理论上讲，缺血可通过以下几方面促进Tdp发生：①增加不应期的弥散及延缓传导，有利于通过折返机制延长EAD；②缺血诱导的α肾上腺素能受体数量的增加，效应器—感受器偶联效率的提高及局部神经末梢释放的去甲肾上腺素都能通过激活α₁肾上腺素能受体促进EAD形成；③实验研究表明^〔9〕Ⅲ类抗心律失常药物在缺血的蒲肯野氏纤维较正常纤维更易延长动作电位和诱发EAD。

2 lQTS—Tdp的其他病因

2.1红霉素与IA类抗心律失常药有相似电生理性质^〔10〕，它引起心房、心室不应期延长，体外试验证实它可延长蒲肯野氏纤维动作电位时间，降低O相上升最大速率，延缓复极；通过对K＋通道的阻断，改变心肌细胞K＋跨膜转运，使QT间期延长，促使室性心律失常发生。红霉素药理作用是剂量依赖性，QT间期增加百分率与滴注速率呈正相关，同时可抑制左室收缩力（剂量依赖）造成短暂的心肌功能不全。

2.2有报道^〔11〕在食道静脉曲张出血病人中使用镇静剂氟哌啶醇，Droperidol出现Tdp的报道，氟哌啶醇在过量和治疗剂量曾引起Tdp，镇静药可引起QT间期延长，食道静脉曲张出血的病人中，因肝功异常可引起其他代谢产物的异常积聚，与镇静剂相互作用，增加后者促心律失常效应发生。动物试验观察到Droperidol可诱发EAD的产生。故应尽量避免使用镇静剂，如果使用宜用小剂量，同时应密切心电监护。

2.3抗组胺药物如terfenadine，astemizole亦可因对K＋通道的阻断诱发Tdp。

2.4有报道倾斜试验可诱发Tdp，原因可能与试验本身有关，亦可因潜在窦房结功能低下所致内在电生理异常。自主心脏神经支配的改变，在不稳定电生理基础（晚电位）的存在下，可引起持续室性心律失常。

2.5有报道^〔12〕提出，Ⅲ°AVB诱发的Tdp病人中，妇女占有更大的比例，提示QT间期延长的前提下Tdp的发生，妇女具有更强的易感性。这可能与性别依赖的电生理机制有关，而不是致QT延长药物的代谢性质的性别差异所致，与此电生理机制相一致的现象是无临床表现的QT延长女性较男性多。

3 lQTS－Tdp的其他机制

3.1 折返机制

体表ECGQT间期弥散的增加，反应不应期弥散的增加，常与药物诱导Tdp发生有关，提示折返为其潜在机制。复极弥散增加可促进折返形成^〔13〕。

3.2 细胞内Ca^2＋超负荷

有人提出细胞内Ca^2＋超负荷为早期EAD的基础^〔14〕，亦与晚期后除极（DAD）有关，如洋地黄中毒。DAD由各种因素引起细胞内Ca²⁺升高，激活短暂内向电流（IT1）引起。该电流由非选择性阳离子通道携带或由肌浆网释放的Ca^2＋刺激的产电Na^＋—Ca^2＋交换器携带。

3.3 m细胞

有研究者^〔15〕提出心室肌细胞的一特殊组群在EAD的发生中起一定作用。这一特殊组群称做M细胞，起源于心外膜下或心肌中层。电生理特点除无舒张期自动除极外，其他与蒲肯野氏纤维相似。心动过缓时，M细胞可延长APD，触发EAD。

3.4 螺旋波活动理论^〔16〕

有人提出一种机制解释单形和多形性室速的发生机理。该假说来源于可兴奋介质的螺旋波活动理论，在离体的二维心肌细胞，使用高分辨率的光学标测可解释自发持续的折返活动。螺旋中心（核）的活动，在决定心律失常的心电图表现上起着关键作用，当核的位置固定可致单形性图形；另一方面，当核的位置随每次搏动变动（如漂移）可引起不规则激活图形。

4 lQTS－Tdp的治疗进展

对LQTS－Tdp治疗的有效手段是识别和去除各种致病因素，治疗针对诱导EAD的特殊离子流，通过增加K^＋外流量以增加复极量，加强对Na^＋和Ca^2＋通道阻断以减少除极量，抑制EAD由起源点向周围心肌组织传导，这样可预防或抑制EAD的产生和传导。

4.1 激活K^＋通道

实验研究证实^〔17〕，通过开放K^＋通道，缩短动作电位时间（APD），进一步抑制Tdp及EAD的发生。Vos－MA^〔18〕等实验发现小剂量levcromakalim对依赖复极的心律失常具有特有的抗心律失常效应，但对基于其他机制（如自律性异常）的室性心动过速却无效。

4.2阻断Na^＋通道