中国医学科学院学报2000年第22卷第4期

方福德

关键词：医学分子生物学

什么叫医学分子生物学？简单地说它是研究医学问题的分子生物学。那么，什么叫分子生物学呢？这就有争议了，出现了正、反两种意见。早在二十世纪七十年代，当分子生物学开始腾飞的时候，国外就有人提出“分子生物学早已死亡”的结论，国内直到最近几年还有不少人不赞成分子生物学作为一门分支学科而存在。提出反对意见的主要理由有三：一是所谓分子生物学，只是分子水平分析方法和技术的集合，充其量只能作为其他经典学科的研究“工具”和“手段”而已；二是分子水平的研究把复杂的生命现象简单化为分子事件的分析，缺乏整体（综合）式观念和整合型研究方法；三是研究内容与其他学科有重叠，难以界定。实际上，正反两方面的意见，都是分子生物学这个科学共同体的组成部分。反对的意见提醒了分子生物学家，帮助分子生物学克服自身所存在的局限性，从而使分子生物学走上了健康发展之路，取得了丰硕成果。在最近二三十年中逐渐确立了其在生命科学中的领头学科地位，并且将在新的世纪中继续发挥重要作用，这一事实大家有目共睹。

一般认为，分子生物学时代起始于DNA双螺旋结构被阐明的1953年。DNA双螺旋结构的阐明之所以成为生命科学中最辉煌的里程碑，不仅仅是因为它开辟了分子生物学这门新的分支学科，而且更重要的是赋予了分子生物学的科学含义——探讨生命的遗传本质和表现真谛。围绕这一科学命题，半个世纪以来，在解读遗传密码和遗传信息流向、基因的克隆、重组、表达和调控、大分子结构与功能、信号传递、疾病和重要生命现象发生的分子机制等方面的研究中，取得了很大的进展，仅获诺贝尔奖的项目就有数十项。这是了不起的成就，反映了新兴学科旺盛的生命力和创造力。

在新的世纪里，医学分子生物学将继续围绕它的主要目标进行深入研究，并以更新的观念和更贴近社会的需求去发展本学科的内涵。

毫无疑问，由于生命大分子（核酸、蛋白质、糖等）在决定遗传本质和生命表现方面起关键性作用，因而其结构、功能及两者之间的关系的研究成为永恒的主题。核酸结构的研究已经遥遥领先，所涉及的内容包括组成研究、一级结构、结构单元、结构域和基序（motif）、基因结构和克隆、基因突变、重组和合成等。可以说，对核酸结构的分析和操纵已经达到了相当精细的程度，以致于庞大的人类基因组全序列的测定工作在2000年底前即将完成草图，在今后1～2年内将全部完成，一部结构“天书”将呈现在人类面前，这是新世纪献给人类的一份最大的科学礼物。但是，就结构研究而言，仍然存在许多“盲区”，如基因和基因组结构比较学(包括种属间和种属内)，基因的高级结构，核酸局部结构与整体结构的关系，核酸大分子中编码序列和非编码序列的信息学和进化学等。对于蛋白质和糖类等生物大分子的结构（特别是高级结构）研究，则落后于核酸结构的研究。但近年来情况已开始改善。例如，平均每5个小时即报道一个新的蛋白质空间结构，其速度明显加快。对糖类结构的解析工作则明显滞后。因此，结构分子生物学仍然任重而道远。

生物大分子的结构是体现其功能的基础。半个世纪以来，从最初知道基因点突变（一级结构改变）引起疾病而提出“分子病”概念以后，“分子病”概念一再被新发现的科学事实所扩展，现已知道，不仅生物大分子的一级结构变异可引起疾病，二级结构和高级结构的改变也可引起疾病，诸如“血红蛋白病”、“构象病”、“离子通道病”、“受体病”、“细胞骨架病”、“分子伴侣病”、“信号传导病”等，不一而足。这些“结构病”实则为“功能病”，因而结构与功能的关系成为分子生物学所致力探讨的主题之一。在细胞中，执行和体现生物学功能的大分子是蛋白质和糖类，而它们源于相应基因的遗传信息的传递、表达和调控。同一个基因板块（包含一组或几组基因家族）或同一个基因模板，经过转录和翻译等一系列环节的操作、加工和修饰，如基因结构的变化、转录后的选择性剪接、RNA编辑、蛋白质的加工修饰和剪接等，都可使遗传信息产生扩增，使功能产生多样化，以适应不同条件下的需要。所以，今天我们所谈论的“功能”，是以“结构”为基础的一种综合性质的表现，包含决定功能表现的遗传学背景、遗传信息的传递过程、分子间的相互作用和调控等内容；因此，用“综合”的眼光去研究“功能”是应提倡的正确认识论。在分子生物学发展的早期，曾经走过“二点一线”式研究的路，即所谓“线性思维”模式之路，差点误入陷阱。

在早期，“线性思维”模式随处可见，例如，对复杂性状疾病的分子机制研究，多半试图从几个候选基因中进行联系和寻找发病原因与机制，并企盼从中找到诊断、治疗和预防的办法。事实上，这些研究虽然也能得到一些结果，但总的来看，收效甚微。这种状况促使医学分子生物学家在认识论上作出调整，改变“零敲碎打”式（即线性思维）的研究模式，采用整体式（整合式或综合式）思维模式。从两个方向上努力使分析式思维与整体式思维相结合，从而形成了自己的研究特色：其一为人类基因组研究，其二为分子—细胞—整体—群体研究。

相对于单个基因而言，基因组就是“整体”。任何一种表型和疾病（特别是复杂性状疾病）都牵涉相应的“基因组型”和基因表达谱，它们又涉及在时空上的调控和分子间相互作用等复杂过程，这就是说，无论从结构还是功能角度讲，任何一种表型和疾病的发生发展不仅仅是某个或某几个基因事件的加和，因此必须从基因组这个“整体”上去考虑问题之所在。这是分子生物学研究观念上的一种飞跃和升华。目前这种飞跃和升华尚未完成，21世纪将会成为分子生物学完成这种飞跃和升华的关键世纪和黄金世纪，也是分子生物学继续成为最有魅力的学科的原因所在。

人类基因组研究的第一阶段的主要任务是所谓“结构基因组学”研究。这个阶段的任务即将完成，第二阶段的主要任务——功能基因组学研究——正在启动。功能基因组学的主要任务是在基因组这个“整体”水平上研究其功能表现。具体地说，它的中心任务是破译基因组结构这部“天书”的遗传语言。如何完成破译？涉及到的方面很多，从大的方面讲，数、理、化、天、地、生，无所不包；从小的方面讲，首当其冲者为生物信息学。生物信息学集信息学、逻辑学、生物学和计算机科学之大成，将在破译人类基因组遗传语言过程中起至关重要的作用。此外，尚需相关的研究，如基因的识别、克隆和鉴定，模式生物的比较基因组学研究，突变检测，基因调控，涉及基因表达的染色质和染色体结构的研究，涉及适于高通量、大规模、高精度要求的基因组研究技术的研究等。因此，功能基因组学研究将是21世纪分子生物学最重要的历史使命。

功能基因组学研究也将成为21世纪生物医学的盛事。由于人类基因组研究发端于对复杂性状疾病研究的反思，功能基因组学的研究成果必将反哺生物医学，为解释和阐明疾病，特别是为重大疾病的发生发展机制提供科学依据，并将直接为疾病的防治和诊断（特别是早期诊断和预测）服务。届时，由基因组学研究而派生出来的药物基因组学、环境基因组学、个体基因组学等，将会成为朝阳产业，产生巨大的社会效益和经济效益。

功能基因组学在解释和阐明重要生命过程的机制方面将起重要作用，如人的大脑的工作原理、发育的机制、生殖健康的原理、衰老的机制等。在这些方面的任何进展，都将有助于保障人类的健康，提高生命的质量，增强防病治病的能力。

正如前述，蛋白质是基因功能的具体执行者和体现者。同样，功能基因组学研究的重要方面之一是蛋白质组的研究。蛋白质组研究就是从“整体”水平上研究细胞在一定发育时期正常或异常功能状态的全部蛋白质组成及其活动规律，从而揭示蛋白质之间复杂的相互作用的网络关系，进而为了解生命现象及疾病发生机制提供理论依据。因此，作为功能基因组学研究的充实和延伸，蛋白质组学研究势在必行。

分子生物学研究的另一特色是将分子水平和细胞水平、整体水平甚至群体水平结合起来。有人说过，“一切生物学关键问题必须在细胞中找寻”。细胞是生命的基本单位。大脑细胞为什么会控制人的学习、记忆、认知、情感和行为？一个受精卵如何发育成为结构和功能复杂的个体？细胞如何构建和组装以及如何生长、增殖、分化和衰老、死亡？这些在整体和细胞水平上表现出来的现象，在背后都涉及基因控制的分子机制这条主线。现在的任务是如何根据不同的情况把这条主线具体化，这是摆在分子生物学面前的一个非常艰巨的任务。现在已经采用了一些新的研究方法，比如用基因芯片和生物芯片检测整体或细胞生命活动过程中的基因或生物分子的结构及功能变化的动态谱；在细胞或整体水平上将靶基因定向和定位地删除掉(knock out)或引进(knock in)，以研究靶基因表达与在细胞或整体上所表现的功能之间的关系等。通过不同层次研究问题的整合，不同研究技术方法的整合以及不同研究结果的整合，可望比较客观地说明一定生命现象的发生机制。同时将不同学科（经典的和新兴的，宏观的和微观的）有机地联系在一起。

在生物医学研究中，不仅需要整体式思维，也需要分析式思维或还原式思维，这一点对医学分子生物学同样重要，而且很可能会首先在这一学科领域中获得突破。例如，利用基因和基因组的多样性与生物性状的相关性（如耐药性、对疾病的易感性、体质、寿命等）性质，可将基因和基因组的“个性”转换成个体的特征，这种研究无论是对地球上不同地域和人群的起源、进化和迁徙的探明，还是对不