国外医学耳鼻咽喉科学分册2000年第24卷第1期

内蒙古医学院附属医院耳鼻咽喉科（呼和浩特 010059）王 薇(综述)

内蒙古医学附属医院耳鼻咽喉科陈海燕

（审校)

北京市耳鼻咽喉科研究所 诸小侬韩德民

摘要细胞因子治疗在肿瘤生物治疗中的地位已确立。本文综述IL-2治疗头颈恶性肿瘤及IFN治疗喉乳头瘤和头颈巨大血管瘤的研究进展，并提出应建立检测肿瘤免疫反应和机体免疫功能的可靠指标和方法。

关键词:头颈恶性肿瘤细胞因子治疗

目前治疗头颈肿瘤的方法仍以外科治疗、放射治疗、化学治疗为主，然而近二十年使用这些治疗方法并没有对疗效产生明显改善。处于疾病早期（I、II期）的患者，约25%的病人不能得到治愈，而对于晚期（III，Ⅳ期）的患者，这一数字竟高达75%^[1]。肿瘤免疫学，肿瘤生物学研究发现肿瘤发生、发展与免疫系统功能关系密切，以调动机体主动抗癌能力为核心的生物治疗近年来日益受到重视，特别是在现代免疫学理论和生物技术飞速发展的基础上，头颈肿瘤的生物治疗在临床上取得一定的疗效，并显示出良好的应用前景。

自Cohen(1977年)将免疫细胞和相关细胞（纤维母细胞、内皮细胞等）产生的调节细胞功能的高活性多功能蛋白多肽统称为细胞因子（cytokines cks）以来，细胞因子的研究经历了三个时期：①细胞生物学时期---主要研究各类细胞因子的诱生、检测及生物学活性，建立分泌细胞因子的传代细胞系；②蛋白质化学时期---集中于细胞因子的分离、纯化鉴定及理化特性分析等；③分子生物学时期---克隆各类细胞因子、探讨细胞因子的基因结构、表达调控及效应机制等。随着DNA重组技术，特别是一系列新型细胞因子的开发和利用，细胞因子治疗肿瘤已取得一定疗效，特别是对黑色素瘤、肾癌、乳腺癌的治疗已取得了显著效果。细胞因子治疗头颈肿瘤虽然开展的较晚。但其在临床上所取得的效果令世瞩目。

【IL-2临床应用】白细胞介素-2（inter-leukin-2,lL-2）又称T细胞生长因子。主要由CD₄⁺T细胞产生，CD₈⁺T细胞也产生少量IL-2^[2]。IL-2促进T细胞增殖，诱导并增强细胞毒性细胞（如NK、CTL、LAK、TLL）杀伤活性，刺激活化T细胞产生IFN、IL-4～6和CSF。

全身lL-2治疗在动物模型和人类某些肿瘤的试验中取得了一定效果^[3]。然而，lL-2有效治疗浓度经常伴随严重的类似休克的毒副作用，这是由于毛细血管漏、血管扩张、血容量减少所致的低血压和肺水肿^[4]，头颈恶性肿瘤具有原灶灶位置表浅，多伴区域淋巴结转移的特点，因此，lL-2可被直接注射到瘤体内或其周围。局部应用lL-2，利用其局部代谢速度较慢，肿瘤部位相对浓度较高的特点，既能有效解除肿瘤局部的免疫抑制状态，又能避免全身应用所带来的毒副作用。

Forni等^[5]（1988）首先用nlL-2治疗复发头颈鳞癌患者，方法是将200U iL-2溶于0.5ml生理盐水中,每日肿瘤区域淋巴结周围注射,10天为一个疗程,各疗程之间间隔30天,结果4例完全或部分缓解,2例病情持续稳定5～6个月,1例治疗前行根治性颈廓清术者无效.治疗中除部分患者出现低热,注射局部疼痛外,均未出现全身性毒副作用。Cortesina^[6]等采用淋巴管周围注射lL-2治疗10例复发头颈鳞癌，方法是将nlL-2200U与0.5ml含人血蛋白的生理盐水混合注入胸锁乳突肌乳突端下1.5cm外,每天一次,10天为一个疗程,结果3例完全消退,3例部分消退,2例无效,有效反应的持续时间为2～6个月,治疗中除局部淋巴结疼痛外,未出现严重的毒副作用.由此可见,lL-2治疗头颈肿瘤有一定疗效。此后研究人员对lL-2治疗后的组织学资料进行研究，进一步证实lL-2免疫刺激作用。Valente等^[7]术前lL-2治疗9例口腔、口咽鳞癌患者，组织学研究显示肿瘤中有坏死区域，嗜酸性粒细胞浸润增加，CD₄⁺ tC和CD₈⁺ TC在癌巢周围聚集，同时，在肿瘤浸润淋巴结细胞中，CD₂₅⁺TC、LAK细胞比例高于对照组（13例仅手术治疗作为对照）。淋巴结内淋巴细胞研究表明同IL-2注射部位附近淋巴结内有较高的LAK活性^[8]。有两位患者还被观察到有升高的lL-2mRNA水平，而在lL-2未治疗组没有观察到。Rivoltini等^[9]用rlL-210⁵U/天术前治疗12例头鳞癌患者，导致双侧淋巴结内淋巴细胞的细胞毒性杀伤细胞活性的诱导。Whiteside等^[10]肿瘤周围注射lL-2显示抗肿瘤效应细胞基质中选择性聚集。De stefani^[11]等（1996）对60例T_2～4N_0～3M₀期口腔和口咽鳞癌患者进行研究，其中31例淋巴结周围注射rlL-2，并联合应用手术治疗和放疗，其余29例仅手术治疗作为对照。方法是从术前第15天到术前第6天，在肿瘤同侧乳根突附近注射lL-22 500U/天，同时颏下0.5cm处注射同量lL-2，术前5天停用，术后（有必要放疗后）第4周开始再用，每月5天为一疗程，维持一年，组织学资料显示，与对照组相比，lL-2治疗组有显著的炎症反应，并有大片坏死和更为强烈的硬化。炎症浸润细胞包括嗜酸性细胞，浆细胞CD₂₅⁺和HLA-DR⁺淋巴细胞,表明rlL-2在肿瘤所在部位诱导反应性白细胞聚集和活化，研究还发现，CD₂₅⁺细胞与明显延长的无病生存率有关，表明T细胞反应性和特异免疫诱导是lL-2抗肿瘤反应的重要机制。

【IFN的临床应用】干扰素（interferen,IFN,）是现今公认的首要细胞因子^[12]。自1957年首次发现干扰素以来，大量生物学和生物化学研究表明干扰素具有抗病毒，抗增殖和免疫调节作用。现有的IFN分两型三种，I型是病毒介导的白细胞产生的IFN-α和成纤维细胞产生的IFN-β；II型是抗原或有丝分裂原介导的T细胞产生的TFN-γ^[13，14]。干扰素治疗头颈恶性肿瘤的临床实践。本文就主要综述干扰素治疗喉乳头状瘤和巨大血管瘤的现状。

1.干扰素治疗喉乳头状瘤,喉乳头状瘤(laryngeal papilloma, LP)为良性增殖性上皮瘤,其显著的临床特征表现为复发性,或自行缓解,或缓解后又复发。好发部位依次为声带、会厌、室事以及喉的其它区域，也可侵入鼻咽、咽、气管、支气管等处，故又称复发性呼吸道乳头状瘤病（recurrent respiratory papillomatosis, RRP）。研究表明LP与HPV感染，特别是HPV的6和11亚型感染有关^[15，16]，临床上LP分为两个类型，即青少年型（juvenile-onset,JLP）及成人型（adult-onset,ALP）。JLP中80%发病于7岁前，更集中于4岁以下，男性多于女性。LP发病较低，但临床治疗较困难。治疗以外科、CO₂激光治疗为主，但不能避免复发。而干扰素可以治愈和明显控制喉乳头状瘤^[15～19]，平均有效率（PR+CR）达75%^[12]，1981年，Haglund等在没有设立对照的情况下，用人类IFN-а治疗7例RRP时，首次报告了令人兴奋的结果^[20]，随后，研究人员陆续报道了干扰素治疗小量乳头状瘤病人所产生的各种不同程度的疗效^[13，14]。然而，为进一步明确干扰素治疗RRP的远期疗效，研究人员采用设立对照，增加病例数，长期随访的方法，以期对干扰素治疗的RRP的长期疗效作出评价。Healy等^[17]对123例RRP病人进行随机分组，治疗组接受IFN-α和外科治疗，对照组仅接受外科治疗。方法是干扰素2MU/m²,每天一次，肌肉注射，1周后相同剂量每周3次，持续1年。治疗结果表明，IFN-α明显抑制RRP生长，特别是在给药六个月之内（P=0.0007）。并发现IFN-α不影响儿童身高和体重增加。Leventhal等^[18]报告了60例成淋巴细胞干扰素α-nl(IFN-α-nl)辅助外科治疗交叉试验的可喜成果。方法是干扰素5MU/m²,每天一次，皮内注射28天，再15MU/m²,皮下注射5个月，共六个月，之后治疗组和对照组（外科治疗组）交换，治疗组观察六个月，对照组同样方法干扰素治疗六个月，整个研究时间为一年，随后合适的病人可以继续或重新开始第二阶段IFN-α-nl治疗：2MU/m²/天或4MU/m²/天，由医生选择。结果22例完全消退，25例部分消退，13例无反应，完全消退的平均持续时间是550天，部分消退的平均持续时间是400天。有28例病人进入第二阶段治疗，13例有反应。对照组中无一例在头年中获得完全消退，说明反应确实是IFN-α-nl的治疗作用而不是疾病自然病程的作用。本研究还报告了有53例产生抗干扰素中性抗体，但产生抗体的患者对干扰素的反应率与无抗体产生的患者没有差别，这与Itri等^[21]对接受重组干扰素α-2α治疗的病人产生中性抗体的发生率和临床意义的研究结果相同。Deunas等^[16]对125例IFN治疗的喉乳头状瘤病人进行8年的随访调查，所有病例经外科处理后开始IFN-α治疗，治疗方案为：儿童10⁵IU/kg/天，成人6×10⁶IU/kg/天，肌肉注射，只要不复发剂量逐渐减少，1年后，剂量减少到儿童5×10⁴IU/kg/天，成人3×10⁶IU/kg/周。多数病例（89例，71%）IFN-α治疗后无复发，其中60例随访超过3年，30例超过5年，所有复发病人除4例外复发频率都降低（P＜0.001）。而且可以确信，在IFN-α治疗中及治疗后，复发率降低，如果在疾病发现3个月内开始治疗，复发率会更低（P=0.058）。7例治疗前气管切开的病人，经IFN-α治疗有5例拔管，其余2例在随访中发丢失，说明IFN-α对气管切开后拔管起重要作用，同时作者认为长期的IFN-<