国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期

北京医科大学细胞生物教研室，北京100083晋康新李淑艳徐德胜

摘要本文从CD23与IgE、CD23与其受体，与CD23有关的信号传导和基因调控等几个方面介绍了CD23研究的最新进展。CD23，即 IgE 的 低 亲 和 力 受 体（Fce RⅡ），是一个由45KD的糖蛋白。它是唯一的不属于Ig超家族的Fc受体，与C-型植物血凝素有很多相似之处，这个家族包括选择素如MEL-14、LAM-1、ELAM-1、CD62等以及其它各种粘附分子。CD23分子最早在1975年由Lawrence等发现，并于1986年由Kikutani等人克隆出来。CD23和其它生物分子的相互作用引发一系列生物活性，比如细胞与细胞粘附、调节IgE合成、抗原呈递、早期T细胞分化、防止发生中心B细胞凋亡、炎症反应调节、肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放组胺、对寄生虫的免疫攻击、调节HIV-1的扩增等等。本文从以下几个角度对CD23研究的进展作一综述。

关键词：CD23受体信号传导基因调控

1 CD23的结构、分布、基因定位等特点

CD23属典型Ⅱ型穿膜糖蛋白，由321个氨基酸组成，包括一个由23个氨基酸残基组成的胞内N-末端、21个残基的穿膜区及277个残基的C-末端膜外区。在C-末端形成Lectin结构，包括在细胞粘附中起重要作用的反向序列RGD结构；在近膜区形成三个疏水的α螺旋结构（小鼠有4个），参与形成二聚体或三聚体。膜CD23经过蛋白水解过程向胞外释放大小不同的可溶性CD23片段（sCD23），分子量包括37KD、33KD、29KD、16KD、14KD及12KD等，这些片段不仅能和IgE结合（除12KD外），且表现与IgE无关的多种功能。由于不同转录起始位点及差异剪切的结果，形成两种CD23：CD23a和CD23b，二者区别在于胞浆段6～7个氨基酸残基的不同。CD23a主要在B淋巴细胞和嗜酸性细胞中表达^[1]；而CD23b在激活的单核/巨嗜细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、滤泡树突状细胞（FDC）、朗罕氏细胞、表皮角细胞、胸腺上皮细胞、部分T细胞、自然杀伤细胞、某些白血病细胞上都有表达，骨髓腔基质来源的巨噬细胞高表达CD23b。

小鼠CD23和人CD23在结构上具有很高的同源性，二者57%的氨基酸残基是相同的，17%属高保守序列。但小鼠的CD23有4个部分重复的序列，而人CD23只有3个；小鼠CD23羧基末端RGD结构区域缺失，也没有人CD23a所具有N-末端酷氨酸结构区。CD23的基因位于第19号染色体，是单拷贝基因。

2 CD23受体

IgE；IgE和CD23的结合位点Cε3区域，结合过程需要钙离子的参与，但不需要糖分子，去糖基化的IgE不影响二者的结合。突变试验对IgE的结合影响表明，两者的结合位点于血凝素区域。CD23的寡聚化提高了对IgE的亲和力，和人类的不同，小鼠sCD23没有这种寡聚化能力，只能以很低的亲和力结合单个的IgE。IL-4在提供生成IgE正信号的同时，也刺激了控制其生成的负信号，即CD23的产生。IgE与CD23的结合引发了IgE的反馈下调并控制了蛋白裂解，使细胞因子样sCD23的产生减少。Fujiwara h等人的CD23缺陷鼠试验表明，这些小鼠有正常的淋巴细胞分化及抗体反应，但抗原特异性的IgE介导的抗体反应的增强受到严重的损害。对一种新的CD23转基因鼠研究证实CD23可下调IgE表达。该资料为通过提高CD23水平来抑制IgE介导的疾病的观点提供支持^[2]。

CD21：CD21是145KD的Ⅰ型穿膜蛋白，也是补体片段C3dg及iC3b的2类受体（CR2）、EB病毒及INF=α的受体。CD21在B细胞、T细胞及FDC（Follicular dendritic cells)细胞上表达。CD21蛋白由胞外区包括15_~16个含60_~75个氨基酸残基组成的SCR(Short consensus Repeats)、24个氨基酸残基组成的穿膜区及32个氨基酸残基的胞内区构成。人B和T淋巴细胞CD21胞外区裂解可自然释放sCD21，在正常人血清发现分子量为135KD与90KD两种sCD21。sCD21被C3裂解片段和三聚体CD23环绕形成复合体，这种可溶性复合体中还包含有IgE，sCD21保留膜CD21配体结合特性，其免疫调控活性与过敏与炎症紊乱相关。sCD21可以诱导胞内GMP水平增高并且促进IL-4诱导的表达CD23的单核细胞中IgE、IL-6和TNF-α的生成，sCD21能激活NO合成酶并诱导CD23⁺单核细胞iNOS胞内表达，可见sCD21能有效触发CD23信号转导途径诱导人单核细胞炎症前因子释放，上调与抗原呈递有关的分子的表达，对可溶性分子有潜在的免疫调节作用^[3]。CD21在B细胞膜上以CD21/CD19/TAPA-1/leu-13复合体的形式和其它分子共存，该复合体被认为是先天免疫系统和获得性免疫系统的中介。

CD11b和CD11c：CD11b和CD11c分别构成β2整合素粘附分子CD11b/CD18和CD11c/CD18的α链。CD23抗原与巨噬细胞表面的CD11b/CD11c相互作用。CD23与CD11b/CD11c之间有糖类参与作用。两者结合后导致亚硝酸盐（NO^-），过氧化物（H202）明显上升，单核细胞释放炎症前因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等。抗CD23单抗或抗CD21单抗能明显抑制此结合，并使炎症前因子明显减少^[4]。

其它：White等人的试验提示，在SMS-SB（人前B细胞，来自急性淋巴白血病的细胞株），sCD23是通过不同于CD21或CD11b、CD11c的一种新受体防止其凋亡的^[5]。

3 CD23的调节

白介素类（IL）：CD23在IL-4处理的B细胞和单核细胞表达上调。IL-13作用于B细胞发育早期静息阶段可促进B细胞表达CD23及MHCⅡ类抗原。IL-6对其没有影响^[6]；IL-7可以提高CD4⁺T细胞膜CD23及sCD23的产量，这种作用和IL-2、IL-4、IL-9、IL-15等细胞因子无关，激活的CD4⁺CD23⁺T细胞在IL-7存在时可持续表达粘附分子LFA-1β，VLA-4α，形成单层薄壁细胞。

TNF-α：TNF-α下调IL-4诱导的CD23在单核细胞表面的表达，这种作用部分是由于抑制IL-4诱导的CD23 mRNA表达以及促进IL-4诱导的sCD23的裂解释放，TNF-α可以减少单核细胞释放GM-CSF、IL-3、M-CSF以及由其诱导的CD23的表达^[7]。

IFN：IFN-α和IFN-γ也可以拮抗IL-4诱导的单核细胞CD23表达，Miller等发现，IFN-α可以抑制小鼠肠淋巴集结（Peyer's patch)中几乎100%的CD23⁺细胞，而对肠系膜淋巴结及脾脏中的CD23⁺细胞丝毫不起作用，同时sCD23的血浆水平上升了60%^[6]。

Der p 1:Der p 1是一种丝氨酸蛋白酶，是家庭尘螨的主要抗原，它有裂解B细胞表面的CD23分子。Der p 1在两个位点切割CD23（Ser155-Ser156和Glu298_~Ser199）形成一个17KD的片断，该片断可结合IgE和CD21。Der p 1打断了CD23对IgE的负反馈调节，使人体内IgE含量上升，但Der p 1对小鼠CD23不起作用。Der p 1剪切CD23增强过敏性反应^[8]。

转录因子：STAT6能与CD23a启动子结合，STAT-/-小鼠经CD40配体三聚体（CD40LT）/IL-4刺激后诱导正常的CD23表达和IgE生成。此时，CD23a的STAT位点结合有STAT3和STAT5，说明该条件下STATs诱导CD23表达。2个NF-kB位点都有NF-kB结合，但其中一个位点结合力比另一位点强。但NF-kB对CD23和CD40/IL-4诱导的IgE产生不是必需的，C/EBP对CD23表达无影响但对IgE产生和脂多糖诱导的B细胞增殖有作用，说明CD23超诱导是STAT和NF-kB相互作用结果^[9]。

CD23单抗体作用：CD23抗体对CD23调节可减轻小鼠胶原蛋白诱导的关节炎症状，提示CD23可能是一种重要的炎症前因子。而两种CD23单克隆抗体（McAb）EBCVS1和mAb25，分别识别stalk区和lectin区。EBCVS1通过一种变构机制与CD23的coiled-coil区结和并解开该结构，使CD23对蛋白水解酶更敏感。而McAb25与IgE一样，保护CD23免于蛋白水解并促进CD23的内吞作用^[10，11]。

SK＆F86002及SB203580的调节作用：人单核细胞中P38分裂素激活酶（P38MAPK）抑制剂SK＆F86002及高选择性抑制剂SB203580可降低IL-4刺激的人单核细胞和人单核细胞系U937的sCD23水平。与batimastat比较，P38MAPK抑制剂不直接抑制CD23水解过程，而是以浓度依赖方式降低表面完整CD23（iCD23），表面iCD23的降低伴随全部细胞内CD23蛋白水平降低而CD23 mRNA未见降低。SK＆F86002和SB203580通过调控CD23表达可能发挥辅助性抗炎症作用^[10]。

膜结合金属蛋白酶：膜结合金属蛋白酶分子量接近63KD，蛋白酶以穿膜蛋白形式存在，该酶介导CD23从细胞表面的释放。在RPMI8866细胞质膜中CD23剪切活动可被金属蛋白酶抑制剂-1、10-邻二氮杂菲、咪唑以及基质金属蛋白酶抑制剂batimastat掏。而半胱膀氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶与酸性蛋白酶对CD23剪切活动无影响。在未刺激的成纤维细胞、不表达CD23的单核细胞系、表达CD23的EBV转化B细胞系和RPM18866中可见CD23剪切为33KD片段并能被batimastat抑制^[12]。

Batimastat：广谱基质金属蛋白酶抑制batimastat可直接抑制RPM18866（一种EB病毒转染的人B细胞系）细胞膜上CD23加工为sCD23过程。Batimastat也抑制全部RPM18866细胞中以及IL-4刺激的纯化人单核细胞的CD23加工过程。batimastat在1-10mM浓度范围内可抑制扁桃体B细胞上清液sCD23释放，而在同样浓度下小鼠脾B细胞表面iCD23则增加^[13]。

4 与CD23有关的信号传导及基因调控

抗CD23抗体加入被金黄色葡萄