国外医学遗传学分册1999年第22卷第2期

——第六届国际生物信息学和基因组研究年会综述

上海第二医科大学瑞金医院上海血液学研究所（上海200025）

李伟编译茅予审校

关键词：人类基因组 生物信息学

计算机技术和人类基因组计划的发展，应运而生了一门新兴的学科——生物信息学，该学科包含了两个交叉领域的工作：用于建立现代生物学所需信息系统框架（支持生物学的信息管理系统、分析工具和通讯网络）的研究开发工作，即传统意义上的生物信息学（ bioinformatics）；旨在理解基本生物学问题的基于计算的研究工作，即计算生物学（ computational biology）。生物信息学和基因组研究（ bioinformatics and Genome Research）系列会议于1990年开始举办，1997年6月11~12日在美国加州旧金山举办了第六届国际生物信息学和基因组研究年会，年会的主要议题包括正在出现的新技术、基因的功能分析、新的数据工具和制药先导的基因和蛋白质发现^[1]。现将有关内容简介如下：

一、正在出现的技术

klingler(Lncyte pharmaceuticals,PaloAlto,CA,USA)强调基因组学正推动制药业进入信息时代。随着不断增加的序列、表达和作图数据的产生，描述和开发这些数据的信息工具变得对实现基因组研究的任务至关重要。他谈到了 incyte pharmaceuticals对大规模基因组数据和生物信息学的贡献。

lipshutz(Affymetrix,Santa clara,CA,USA)描述了一种利用 dNA探针阵列进行基因组研究的方法，其原理是通过更有效有作图、表达检测和多态性筛选方法，可以实现对人类基因组的测序。光介导的化学合成法被应用于制造小型化的高密度寡核苷酸探针的阵列，这种通过软件包件设计的寡核苷酸探针阵列可用于多态性筛查、基因分型和表达检测。然后这些阵列就可以直接用于并行 dNA杂交分析，以获得序列、表达和基因分型信息。 milosavljevic(CuraGen, Branford, CT, USA)介绍了一种新的基于专用定量表达分析方法的基因表达检测系统，以及一种发现基因的系统 geneScape。为了有效地抽样表达，特意制作片段模式以了解特定基因的子序列的发生和冗余程度。他在酵母差异基因表达的大规模研究中对该技术的性能进行了验证，并论述了技术在基因的表达、生物学功能以及疾病的基础研究中的应用。

二、基因的功能分析

overton(University of Pennsylvania School of Medicine,Philadelphia,PA,USA)论述了人类基因组计划的下一阶段的任务——基因组水平的基因功能分析。这一阶段产生的数据的分析、管理和可视性将毫无疑问地比第一阶段更为复杂。他介绍了一种用于脊椎动物造血系统红系发生的功能分析的原型系统 e-poDB，它包括了用于集成数据资源的 kleisli系统和建立 internet或 intranet上视觉化工具的 bioWidget图形用户界面。 epoDB有可能指导实验人员发现不可能用传统实验方法得到的红系发育的新的药物靶，制药业所感兴趣的是全新的药物靶， epoDB提供了这样一个机会，这可能是它最令人激动的地方。

sali(Rockefeller university,New York,NY,USA)讨论了同源蛋白质结构模建。比较蛋白质模建（ comparative protein modeling）也称为同源模建（ homology modeling），即利用实验确定的蛋白质结构为模式（模型）来预测另一种具有相似氨基酸序列的蛋白质（靶）的构象。此方法现在已经具有了足够的精确性，并且被认为效果良好，因为蛋白质序列的一个微小变化通常仅仅导致其三维结构的细微改变。

babbitt(University of California,San Francisco,CA,USA)讨论了通过数据库搜索来识别远缘蛋白质的方法。对蛋白质超家族的结构和功能的相互依赖性的理解，要求了解自然所塑造的一个特定结构模板的隐含限制。蛋白质结构之间的最有趣的关系经常在分歧的序列中得以表现，因而区分得分低（ low-scoring）但生物学关系显著的序列与得分高而生物学关系较不显著的序列是重要的。 babbit证明了通过使用 bLAST检索，可以在数据库搜索所得的低得分区识别远缘关系（ distant relationship）。 levitt(Stanford univeersity,Palo Alto,CA,USA)讨论了蛋白质结构预测和一种仅从序列数据对功能自动模建的方法。基因功能取决于基因编码的蛋白质的三级结构，但数据库中蛋白质序列的数目每18个月翻一番。为了确定这些序列的功能，结构必须确定。同源模建和从头折叠（ ab initio folding）方法是两种现有的互为补充的蛋白质结构预测方法；同源模建是通过片段匹配（ segment matching）来完成的，计算机程弃 segMod就是基于同源模建方法的。

三、新的数据工具

letovsky(Johns hopkins University,Baltimore,MD,USA)介绍了 gDB数据库，它由每条人类染色体的许多不同图谱组成，包括细胞遗传学、遗传学、放射杂交和序列标签位点（ sTS）的内容，以及由不同研究者用同种方法得到的图谱。就位置查询而言，如果不论其类型（ type）和来源（ source），或者是否它们正好包含用以批定感兴趣的区域的标志（ markers），能够搜索所有图谱是有用的。为此目的，该数据库使用了一种公用坐标系统（ common coordinate system）来排列这些图谱。数据库还提供了一张高分辨率的和与其他图谱共享许多标志的图谱作为标准。共享标志的标之间的对应性容许同等于所有其它图谱的标准图谱的分配。

markowitz(Lawrence berkeley Laboratory,Berkeley,CA,USA)讨论了分布式数据库与局部管理的关系，以及用基于工具的方法开发分子生物学数据库（ mDBs）的问题。许多方案当前正在促进搜索多种不同来源 mDBs的数据，包括建立数据仓库；这要求对各种 mDBs的组合有一种全局观，并从成员 mDBs中装填数据入中心数据库。这些方案的主要问题是开发整体视图（ global views），构建巨大的数据仓库并使集成的数据库与不断发展中的成员 mDBs同步化的复杂性。 markowitz还讨论了对象协议模型（ object protocol model,OPM），并介绍了支持以下用途的工具：建立用于文本文件或者关系 mDBs的 oPM视图；将 mDBs作成一个数据库目录，提供 mDB名称、定位、主题、获取信息和 mDB间链接等信息；说明、处理和解释多数据库查询。 karp(SRI international,Menlo Park,CA,USA)解释了 ocelot,一种能满足管理生物学信息需求的面向对象知识陈述系统（一种面向对象系统的人工智能版）。 ocelot支持略图展开（ schema evolution）并采用一种新的最优化并行控制机制（同时进行多项访问数据的过程），其略图驱动图形编辑器提供了交互式浏览和编辑功能，其注释系统支持数据库开发者之间的结构通讯。

riley(Marine biological Laboratory,Woods Hole,MA,USA)在讨论大肠杆菌蛋白质的功能同时，特别提到了 gPEC数据库，它包括了由实验确定的所有 e.coli基因的功能的信息。该数据库中最大比例的蛋白质是酶，其次则为转运和调控蛋白。

candlin(PE applied Biosystems,Foster City,CA,USA)介绍了一种新的存储直接来自 aBⅠ prism dNA测序仪的数据的关系数据库系统 bioLIMS。该系统可以与其它测序仪的数据集成，并可方便地与其它软件包自动调用，为测序仪与序列数据的集成提供了一种开放的、可扩展的生物信息学平台。

glynais(NetGenics,Cleveland,OH,USA)认为生物信息学中最关键的问题之一是软件工具和数据库缺乏灵活性。但是，软件技术的发展已得到了其它领域如金融业和制造业的发展经验的借鉴，可以使来自不同软件商的运行于各种硬件系统的软件共同工作。这种系统的国际标准是 cORBA，一种由250多个主要软件和硬件公司共同合作开发的软件体系。联合使用 cORBA和 java可以开发各种通过一个公用用户界面访问任何种类的数据或软件工具的网络应用软件，也包括生物信息学应用软件。 overton不同意 glynias的这种想法，他强调说 cORBA仅对软件集成有用，不兼容的数据库软件可能是计算生物学所面临的最困难问题，一些制药公司和数据库仓库最近资助了一项用 oCRBA链接不同的数据库的计划^[2,3]。

四、制药先导的发现

burgess(Sturctural bioinformatics,San Diego,CA,USA)讨论了填补基因组学和药物设计之间鸿沟的蛋白质结构中的计算问题。在缺乏主要疾病基因或药物靶的精确描述数据的情况下，药物设计者们不得不采用大规模表达蛋白质筛选方法；而结构生物信息学则采用一种更为实用有效的计算方法直接从序列数据中确定靶蛋白质的活性位点的精细结构特征，它利用一种集成专家系统从现实的或虚拟的化学文库中进行迅速的计算筛选，可以达到一个很大的规模。

elliston(Gene logic,Columbia,MD,USA)讨论了治疗药物开发中发现新的分子靶的过程，着重讨论了基因发现方法。他认为，随着日益临近的人类基因组测序的完成，几乎全部基因的特征将在序列水平得到揭示。但是，对基因的认识将有赖于更多的信息而不仅仅是序列，需要考虑的第一类信息是转录表达水平信息，而 gene logic公司的 geneExpress就是一个由 mRNA表达谱、转录因子位点、新基因和表达序列标签组成的数据库。

liebman(Vysis,Downess grove,IL,USA)介绍了 vysis公司开发的计算和实验方法，这些主法不仅用于管理序列数据，而且被用于以下用途：分析临床数据库和自然—突变数据库；开发新的算法以建立功能同源性（区别于序列同源性）模拟生物学通路以进行风险评估；药物设计的靶评