中华泌尿外科杂志1999年7月第20卷第7期

鲍镇美

关键词：肾癌生物疗法

blair（1997年）统计美国近年来每10万人中死于癌症的患者，1994年为200．9人／10万，而1970年则为189.6人／10万。1994年的死亡率反高于1970年，说明20年来有关癌症的治疗未取得突破性进展。在癌症的防治工作中，结论是预防胜于治疗^［1］。

根据美国国家癌症研究所（ nCI）肾癌专题会议总结（1997年），肾癌的发病率（1975～1990年）增高了54％，仅在1996年，即诊断了近30000例新的肾癌。同年，有12000例患者死于本病。吸烟是重要的危险因素。高血压、高蛋白饮食、服用利尿剂及抗高血压药物也有一定的影响。将近一半的肾癌患者首次来院就诊时即已属晚期，约40％的患者术后复发或转移，未接受治疗者3年存活率低于5％，预后不良^［2，3］。

肿瘤抑制基因（ vHL）及 wilm肿瘤抑制基因（ wT1）被认为与肾癌的发病有关。 wT1可调整原癌基因 bcl-2与 c-myc^［4］。染色体基因分析，发现在肾癌中第3号染色体短臂处存在 vHL基因。在肾脏透明细胞癌中， vHL突变及杂合子缺失的百分率很高，在染色体3P13处发现 dNA顺序缺失者高达97％，而 vHL突变者为50％～60％。进一步发现 vHL基因可调节血管内皮生长因子（ vEGF），肾癌的血运非常丰富， vEGF表达很高，抑制 vHL可能减少肾癌的血管形成^［3-6］。1996年克隆出 fHIT基因（ for fragile histidine riad），该基因位于染色体3P-14、2，与酵母中的基因顺序类似，几乎所有的肺癌与食道癌、85％的肾癌、76％的宫颈癌、40％的结肠癌、30％的前列腺癌均有 fHIT基因的缺失，故认为是一种新的抑癌基因。

肾癌中的染色体端粒酶活性亦有所增强，提示该酶在肾癌的发病中起到一定的作用，亦可作为肾癌的标记物。

肾细胞癌对放疗与化疗均不敏感，这给晚期肾癌的治疗带来一定的困难，肾癌细胞具有多药耐药基因（ mDR-1），细胞内的 p170蛋白能将进入癌细胞内的化疗物质泵出细胞外，故一般化疗的效果＜10％。而免疫治疗有一定的疗效， iL-2现认为是治疗转移肾癌的标准制剂， iL-2为 t细胞的生长因子，对癌细胞并无直接的抗肿瘤细胞毒性作用，但可扩大 t细胞数量，刺激活化了的 t细胞增长，增强患者的免疫反应^［2，3］。

rIL-2

iL-2于1992年被 fDA批准应用于治疗晚期肾癌， rosenberg（1985）首先采用大剂量的 iL-2治疗肾癌，通过对255例患者的临床总结，大剂量的 iL-2可使部分患者的肿瘤全部缓解（ cR）或部分缓解（肿瘤缩小50％， pR）^［2，7］。总缓解率约为15％～20％，全部缓解者平均生存时间为40个月，部分缓解者为24个月。＞75％的 cR患者可维持无瘤期3年以上，少数甚至超过5年。 rosenberg采用的 iL-2剂量为720000IU／ kg，静脉推注，每8小时一次，每周5次。副作用大，初期治疗的患者，半数以上需要使用升压药维持血压，7％的患者行气管内插管进行辅助呼吸，少数患者需要行透析治疗，死亡率近4％。患者表现高热、寒战、呕吐、腹泻，伴有心、肺、肝及肾功能不全。一般肾功能不全为肾前性氮质血症，其主要的病理生理机制为毛细血管渗透性增加，血浆外渗，致使血容量下降、器官间质水肿、低血压、水潴留及少尿，称之为毛细血管漏征候群（ capillary leak syndrome），停药后副作用可于短期内恢复^［2］。最近5年采用大剂量 iL-2治疗的患者，则无一例死于 iL-2治疗^［7］。这种治疗方案不仅副作用大，而且药物价格也非常昂贵，恐难在国内推广使用。但就晚期转移肾癌而言， iL-2虽不能治愈肿瘤，但可抑制其生物进程，甚至可使肿瘤暂时消退，应该是肾癌治疗上的重大进步。 mankaff等^［8］报道1例经大剂量 iL-2治疗后的 pR患者，采用 fDG（18F-Flurodeoxy glucose）-PET扫描观察，发现肿瘤不能摄取 fDG，提示肿瘤细胞已经死亡，手术时发现一个巨大坏死性肿物，病理检查不到活的癌细胞。患者已经观察30个月无肿瘤复发，并已经恢复全日工作。 pR患者虽然肿瘤尚存在，也能取得类似 cR的效果。

虽然大剂量 iL-2治疗肾癌已10余年，但总的缓解率未能进一步提高，副作用也较明显，故应进一步寻求更好的治疗方案。

yang等^［9］曾对260患者使用3种不同剂量的 iL-2及不同的应用方法以观察其疗效：（1）大剂量静脉推注组，720000IU／ kg每8小时一次。（2）小剂量静脉推注组，72000IU／ kg每8小时一次。（3）皮下注射组，120000IU／日，每周5次。

结果：大剂量组缓解率为20％（3％ cR，17％ pR）；小剂量组为15％（7％ cR，8％ pR）。大剂量组的缓解时间长于小剂量组，但毒性反应显著，52％的患者表现低血压，需注射血管收缩剂。而小剂量组发生低血压者为3％。就缓解率、缓解时间及总的存活率而论，大剂量组 iL-2静脉推注优于小剂量组，但缓解率小剂量静脉推注组亦可取得较好的效果，故认为也是治疗转移肾癌的有效方法。皮下注射组的毒性与缓解率与小剂量静注组类似，由于皮下注射的用量低、毒性小及可在家中注射，现已逐渐为大家采用。

INF-α

1983年即已开始应用干扰素 iNF-α治疗转移肾癌。根据900余例的临床总结，缓解率为18.4％，缓解期为6～10个月，但很少有 cR者。一般每日10～20MU／ m2，症状轻、体积小的肿瘤反应较好。在鼠的肿瘤模型中， iNF-α可增强肿瘤细胞 mHC的表达，使肿瘤抗原能呈送给 t细胞，激活 t细胞。 iNF-α也可降低肿瘤中的 bFGF表达，减少肿瘤中的新生血管形成。近来更认为 iNF-α可通过转导转录信号（ sTATs）影响细胞的增殖^［10］。

iL-2与 iNF-α合用治疗晚期肾癌，缓解率近20％，约5％的患者表现 cR，疗效稍优于大剂量 iL-2或与之相等。

iNF-α加 cRA（ cis-retinoic acid）

采用3～9MU／日 iNF-α2a加每日1mg／ kgCRA，43例患者中13例缓解（30％），3例为 cR，10例 pR，平均缓解时间22个月。提示二者合用有附加效应，可能比单用 iNF-α更好^［3］。

生物化疗

atzpodien（1996年）报道采用皮下注射 iL-2同时给予 iNF-α及5FU治疗转移肾癌，取得了较好的效果。由于皮下注射 iL-2，毒性反应大为减少。所有患者均可在家中进行治疗。从1988年10月至1993年6月，120例患者经治疗后，13例（11％）肿瘤完全缓解，32例（28％）部分缓解，总缓解率为39％。18例 pR患者，肿瘤减少了90％， cR患者无瘤期为8～47个月，平均15个月； pR患者肿瘤减小2～31个月，平均11个月。5％的 cR患者完成治疗后长期无肿瘤复发，所用剂量为皮下注射 iL-2（20MU／ m2）、 iNF-α（6～9MU／ m2）及静脉推注5FU750mg／ m2^［11］。本组病例无中毒致死者。另一组报道缓解率则达47％。 gebrosky等^［12］报告21例晚期肾癌，仅采用每日5FU200mg／ m2静注及 iNF-α-2b1×106IU皮下注射，结果9例（43％）缓解， cR4例（19％）， pR5例（24％）。 cR的平均存活时间为195周， pR患者184周。这组患者未使用 iL-2，5FU的剂量亦较小，但治疗时间长达6个月。上述资料说明晚期肾癌的治疗缓解率已经从原来的20％上升至40％左右。

过继免疫治疗

过继免疫治疗常将具有抗肿瘤性能的淋巴细胞在体外培养增殖以扩大其细胞数后，与一些生物反应调节剂再输入患者体内，以求提高肿瘤的缓解率并延长缓解的时间。

1.肿瘤浸润淋巴细胞（ tIL）：将切除的肿瘤组织制成悬浮液与 iL-2行体外培养，经一段时间后，肾癌细胞死亡， t淋巴细胞则继续增长，最后 tILs数可达2～3×1011，然后将增殖的 tILs输入患者体内。 tILs为已被肿瘤抗原激活的 cTLs（ cytotoxic T lymphocyte），对肿瘤靶细胞有特异性，输入体内后可返回肿瘤。 lAK细胞则无这种功能。动物实验证明 tILs比 lAK细胞的抗肿瘤作用强50～100倍，美国加州大学（ u-CLA）采用 iL-2小剂量静注，加用 iNF-α及 tILs治疗晚期肾癌，62例患者中5例 cR（9.1％），14例 pR（25.5％），无显著毒性，现已列为该校治疗晚期肾癌的标准治疗方案^［13］。

2.树突状细胞（ dC）：树突状细胞是近来免疫学家及肿瘤研究工作者最为关注的课题之一。 dC在体内的含量甚少，不足人体血液细胞的1％，但具有强大的免疫激活作用，过去强调免疫反应发生在抗原与 t细胞之间，实际上仅抗原与 t细胞尚不足以引起免疫反应， dC才是引起免疫反应的引发细胞（ initia-tor），树突状细胞表面有很多细长（＞10μ m）的细丝，本身能移动，故适于捕捉抗原，然后呈送给 t细胞， dC获取抗原后，即从不成熟的 dC转变为成熟的 dC，形态发生很大的改变，同时捕捉抗原的功能减退，活化 t细胞的功能则加强。 dC的两大主要功能即为捕捉抗原，然后递呈给 t细胞，激活 t细胞。不论在体内或体外，仅少数 dC即可激发强烈的 t细胞反应。一<