中华肾脏病杂志

CHINESE JOURNAL OF NEPHROLOGY

1999年第15卷第2期 Vol.15No.2 1999

赵同峰综述刘章锁张明轩审校

关键词：SLE 细胞凋亡

系统性红斑狼疮(SLE)的发病为多种因素综合作用的结果，细胞凋亡(又称程序性细胞死亡)的异常可能在SLE的发病中起重要作用，而细胞凋亡的异常又可能与雌激素、Fas基因、bcl-2基因、自由基等的作用有关。

一、SLE患者体内雌激素代谢异常与细胞凋亡

在SLE患者体内存在有雌激素代谢的异常，临床上雌激素的变化可以影响SLE的病程经过。妊娠或口服含有雌激素的药物可以诱发或加重SLE。因此，雌激素对SLE的作用越来越引起人们的关注，但目前对其作用机制仍不十分明了。雌激素在SLE患者体内的可能作用有以下几种：(1)诱导细胞凋亡。(2)参与对免疫机能的调节。雌激素能降低自身耐受性，增加多克隆B细胞的活性和自身抗体(IgG、IgM)的形成，抑制Ts细胞的活性。(3)延缓巨噬细胞对免疫复合物的清除。单核、巨噬细胞上有雌激素受体，当雌激素与之结合后，可加强巨噬细胞吞噬部分抗原的能力，延缓吞噬细胞等对免疫复合物的清除。

雌激素通常被认为是细胞凋亡的生理性抑制剂，但雌激素亦能够诱导细胞凋亡。Leav等^［1］报道，在大鼠体内联用睾丸素和大剂量的17，β-雌二醇成功地诱导了大鼠前列腺产生程序性细胞死亡。Yue等^［2］报道2-甲氧基雌二醇(2-ME)可以通过诱导培养的牛动脉内皮细胞的凋亡，从而抑制内皮细胞的增生，免疫组化分析证实2-ME可以上调Fas和bcl-2的表达。

SLE患者有胸腺萎缩，而雌激素可以诱发实验鼠胸腺萎缩。尽管尚没有体内的研究证明雌激素诱发实验鼠胸腺萎缩是通过细胞凋亡的机制，但在体外研究中已经证实，雌激素可以诱发培养的鼠胸腺细胞和腹腔巨噬细胞发生程序性死亡^［3］。但由于Evans等^［4］报道雌二醇可以降低培养的有正常月经周期的SLE患者的外周血单核细胞的凋亡率，而对于不具有正常月经周期的SLE患者的外周血单核细胞和T细胞凋亡率则没有影响。那么雌激素似乎主要作用于胸腺细胞，引起胸腺细胞过多地凋亡，从而使SLE患者的胸腺成为致病性的核小体的重要来源。Herrmann等^［5］指出，与控制的SLE患者相比，活动性SLE患者吞噬凋亡细胞的巨噬细胞的百分比有意义地降低。凋亡的细胞若不能及时地被清除，则可能释放出核小体，刺激机体产生抗核小体抗体^［6］。

二、SLE患者体内Fas基因、bcl-2基因的异常与细胞凋亡

自身反应性T、B淋巴细胞的凋亡是机体维持自身耐受的重要机制。Fas、Fas配体(FasL)基因、bcl-2基因在自身反应性淋巴细胞凋亡的信息传递中起着重要的作用。Fas通过与其配体的结合诱导细胞发生调亡，而bcl-2表达的增强能防止和抑制多种因素或因子触发的细胞凋亡，延长细胞寿命，被称为“细胞凋亡的抑制基因”。Fas、FasL基因、bcl-2基因的异常将导致自身反应性T、B淋巴细胞的凋亡异常，引起自身免疫性疾病。

lpr、gld小鼠是两种自发型狼疮模型小鼠，这两种小鼠均具有淋巴组织过度增生和SLE样表现，究其原因是由于lpr小鼠缺乏Fas抗原的表达，而gld小鼠则存在FasL基因的突变，这种Fas受体或配体基因的突变导致了自身反应性淋巴细胞的凋亡缺陷，从而引起自身免疫性疾病。在人类，Rieux-Laucat等在淋巴细胞过度增生有自身免疫症状的患儿发现编码Fas基因大量丢失，激活的T细胞表面很少或不表达Fas，Fas介导的细胞凋亡受抑制^［7］。Wu^［8］报道在调查的75例SLE患者的FasL基因中，发现1例有84 bp缺失，Fasl蛋白减少28个氨基酸，生物活性下降，激活的T淋巴细胞增多，临床上除SLE表现外，淋巴结明显肿大。这充分说明了Fas、FasL介导的细胞凋亡异常在自身免疫性疾病的发生中起着重要的作用。Nunez等^［9］发现bcl-2 DNA转基因鼠B细胞寿命延长，免疫记忆增加，自身反应性B细胞的克隆选择受抑，引起自身抗体产生，细胞因子释放。

可溶性Fas(sFas)是Fas基因的变异产物，其mRNA较正常减少63个核苷酸序列，导致Fas蛋白跨膜区减少16个氨基酸残基、胞外区减少5个氨基酸残基，但与FasL结合位点正常。部分SLE患者体内sFas增高，sFas可以阻断体内Fas介导的细胞凋亡，将sFas注入小鼠体内可以引起自身免疫性疾病表现^［10］。另外，活动性狼疮患者T淋巴细胞bcl-2表达增多，提示活动性狼疮患者的淋巴细胞可以逃脱细胞凋亡而处于活化增殖状态，导致自身免疫异常而致病^［11］。

SLE患者的淋巴细胞体外培养的凋亡速度增加。Emlen等^［12］检测了培养的狼疮患者的外周血淋巴细胞的凋亡速度，发现其凋亡速度较正常人淋巴细胞的凋亡速度显著为快。在SLE患者可能存在细胞凋亡总数的增加。Richardson等^［13］报道，活动性狼疮患者外周血中存在核小体多聚体，提示有淋巴细胞凋亡，活动性狼疮患者单核细胞凋亡增加，并认为以前所发现的苏木素小体类似于凋亡细胞核，可能来源于凋亡的单核细胞和淋巴细胞。这些凋亡的细胞释放出来的核小体，刺激因Fas、bcl-2异常而导致的自身反应性增高的SLE患者的免疫系统，引起自身抗体的产生及其所带来的一系列疾病表现。

三、SLE患者体内自由基代谢异常与细胞凋亡。

SLE患者的起病多与日光照射、手术、感染、妊娠等诱因有关，这些诱因均可引起SLE患者体内自由基的增多。活动性狼疮患者存在机体抗氧化功能的降低，活性氧基水平增高，机体的抗氧化功能与自身抗体的滴度负相关。自由基在SLE患者体内可能具有以下作用：(1)诱导细胞凋亡，并能对组蛋白、DNA进行修饰而增加其抗原性。(2)直接损伤组织。(3)参与影响机体的免疫功能。自由基可使Ts细胞功能降低，最终导致多克隆激活。

近年来的研究表明，自由基不仅可以引起细胞坏死，还可以诱导细胞凋亡。Lennon等^［14］等报道低浓度的过氧化物能诱导细胞凋亡，而高浓度的过氧化物则引起细胞坏死。电离辅射和紫外线能直接攻击水分子而产生OH，它们均能诱导细胞凋亡^［15］。Isabella等^［16］报道氧化的低密度脂蛋白可以诱导细胞凋亡。Howard等^［17］也发现艾滋病病毒感染后，细胞内抗氧化剂减少，可能是导致艾滋病病毒感染者的T细胞对细胞凋亡敏感的原因之一。

自由基在活动性SLE患者体内可能通过诱导细胞凋亡而产生大量自身抗原，刺激机体产生自身抗体。Compton等^［18］报道，紫外线可以触发自由基阴离子的产生，增加体外培养的狼疮细胞的培养液中LMW-DNA的形成。Bell的研究表明，体外自然凋亡的细胞产生的LMW-DNA可以刺激体外培养的淋巴细胞产生抗DNA抗体^［6］。其次，自由基还可能对组蛋白、DNA进行修饰而增加其抗原性，有利于刺激机体产生自身抗体。Casciola-Rosen等^［19］发现，角质细胞在接受紫外线照射后便发生细胞程序化死亡，这些细胞内的自身抗原包括核小体，聚集成大泡(即程序化死亡小体)，这些程序化死亡小体所带有的自身抗原可能经过反应性氧自由基修饰，再由抗原递呈细胞摄取，加工后传递给T细胞，激发体液免疫反应，引起自身抗体产生。自由基在体内一旦形成，若不能及时地被清除，则可能导致更多的自由基形成，不断地损伤组织，加重炎症反应。

综上所述，雌激素、Fas基因、bcl-2基因、自由基等引起的细胞凋亡异常与SLE的发病有着密切的关系，进一步对其进行研究将有助于更深入地揭示SLE的发病机制。

作者单位：450052 郑州， 河南医科大学第一附属医院肾内科

参考文献

1Leav Ⅰ，Merk FB,Yu M,et al.Induction of atypical hyperplasia ,apoptosis,and type Ⅱ estrogen-binding sites in theventralprostates of noble rates treated with testosteroneand pharmacolgic dose of estrodiol-17 beta.Lab Invest,1995,73:356-365.

2Yue TL,Wang X,Louden CS,et al.2-methoxyestradiol,an endogenus estrogen metabolite,induces apoptosis in endothelial cells and inhibits angiogenesis,possible role for stress-activated protein kinase signaling pathway and Fas expression.Mol Pharmacol,1997，51：951-962.

3张修武，牛喜林，郭兆贵.雌酮诱导小鼠胸腺细胞和腹腔巨噬细胞凋亡.中华微生物学和免疫学杂志，1997，17：47-51.

4Evans WJ,Maclaughlin S,Marvin RD,et al.Estrogen decreases in vitro apoptosis of peripheral blood mononuclear cells from women with normal nenstrual cycles and decreases TNF alpha production in SLE but not in normal cultures.Clin Immunol Immunopathol,1997,82:258-262.

5Herrmann M,Zoller OM,Hagenhofen M,et al.What triggers anti-dsDNA antibodies?Mol Biol Rep,1996,23:265-267.

6Bell DA,Morrison B.The spontaneous apoptotic cell death of normal human lymphocytes in vitro:the release of ,and immunoproliferative response to,nucleosomes in vitro.Clin Immunol Immunopatho