中华妇产科杂志

CHINEXE JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY

1999年第34卷第6期vol.34No.61999

孙正怡 沈铿

关键词：喜树碱类药 topotecan DNA拓扑异构酶I 卵巢癌

topotecan是喜树碱类的抗肿瘤药物，为细胞内DNA拓扑异构酶I的抑制剂，它的化学名称为9-二甲基氨基10-羟基喜树碱盐酸盐。topotecan自合成以来的研究发现，对卵巢癌有很好的疗效，尤其是对顺铂耐药的卵巢癌病人，其中部分对topotecan敏感。目前，国外已经对topotecan进行了基础和临床I、II、III期的研究。现对有关文献报道综述如下。

一、喜树碱类药物的作用机理

喜树碱类药物的抗肿瘤作用机理是特异性抑制DNA拓扑异构酶I。DNA拓扑异构酶可调节DNA空间构型的动态变化，催化DNA分子在双螺旋基础上的超螺旋和解螺旋状态之间的相互转换。DNA拓扑异构酶分为I型和II型。拓扑异构酶I催化的机理是切开DNA中的一条链，使DNA沿螺旋轴解超螺旋的方向转动，然后接合切口；其催化作用不需要金属离子和ATP。拓扑异构酶II同时切断DNA两条链，使双链DNA从切断处穿过后再连接；其催化作用需要ATP和Mg ²⁺。人DNA拓扑异构酶I相对分子质量为100 000，基因定位于20q12.0～13.2；拓扑异构酶II的相对分子质量为170 000，基因定位于17q 21.0～22.0。

70年代发现喜树碱可以导致DNA链的断裂，而且对其类似物的研究发现，其抗肿瘤作用与其导致DNA断裂的能力相关。但是喜树碱类药物在体外不能使DNA断裂。1985年，Hsiang等^［1］探讨了喜树碱类药物对DNA拓扑异构酶II的抑制作用，发现喜树碱类药物与拓扑异构酶II、DNA共同孵育，不能产生DNA片段。相反，当喜树碱与拓扑异构酶I、环形pBR322DNA孵育时，产生了带缺口的环形DNA；与拓扑异构酶I、变性的单链pBR322DNA孵育，产生单链DNA片段，而且拓扑异构酶I以共价键形式与DNA片段3'端相连，说明喜树碱类药物是通过改变拓扑异构酶I的活性而起作用的。 1989年，Hsiang等对喜树碱类药物对拓扑异构酶的作用方式进行了进一步研究，认为DNA移动的复制叉与喜树碱类药物-酶-DNA复合物相遇，导致复制停止，复制叉断裂，细胞死亡^［2］。由于喜树碱类药物独特的作用位点，故不易产生多药耐药，且有广谱抗癌作用。

1987年，Thomsen等^［3］发现，在体外实验中，DNA拓扑异构酶I可特异性地与DNA克隆的序列AAGACTTAGAAGAA- AAAATTT作用，并于第6、7碱基切断DNA，喜树碱类药物可以将该作用增加2～3倍，而该序列的点突变，可减少拓扑异构酶I作用的95％。1990年，Sugimoto等^［4］报道，对喜树碱耐药的3个人和1个鼠的肿瘤细胞系的拓扑异构酶I的含量均明显减少，而拓扑异构酶I的活性没有明显变化。以后的实验证实，对喜树碱类药物耐药的细胞，拓扑异构酶I含量均降低。因此，认为拓扑异构酶含量的减少，可能是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的机理之一。1991年，Thomsen等^［3］从耐喜树碱类药物的人白血病细胞系中得到的拓扑异构酶I，研究其cDNA序列发现，有两处点突变，使拓扑异构酶Ⅰ对喜树碱类药物的耐药性提高125倍；从耐喜树碱类药物的人卵巢癌A2780细胞内得到的拓扑异构酶I，也有两个氨基酸残基发生突变，这是肿瘤细胞对喜树碱类药物耐药的另一机理。

二、topotecan的药理学特点

topotecan溶于生理盐水时，其结构中的内酯环与水解开环的羟基酸形成动态平衡。因为在体内topotecan内酯型的抗癌活性较其羟基酸型高得多，故该平衡有重要意义。在pH为2～4时，topotecan以内酯型为主，而在pH为7～8时，以羟基酸型为主。内酯型topotecan的浓度在注药结束时达到高峰，维持有效浓度10 nmol/L，从注药结束后，持续中位时间为1.8小时^［5］。

topotecan的分布与代谢符合药物代谢动力学中的两室模型，topotecan的药物代谢动力学参数如峰浓度、曲线下面积（AUC）与剂量呈正比，并与血液学毒性相关。其α蛋白半衰期为5.7分钟，β蛋白半衰期为180.4分钟；蛋白结合率为35％；表观分布容积为133L。较高的表观分布容积被认为是由topotecan较快地分布入组织所致^［6］。topotecan主要以原形排泄，约有30％从尿排出，topotecan的肾清除率与肌苷清除率相关，肾功能损害的病人topotecan清除率下降；部分topotecan从胆汁排出。topotecan的口服生物利用度为（30±7.7）％，血浆清除率为（824±154）ml /min。因此，topotecan有可能用于口服^［7］。

topotecan与顺铂、环磷酰胺等药物没有明显的相互作用，但在应用顺铂后给药，减少排泄，增加骨髓抑制作用。

三、topotecan在卵巢癌治疗的应用

1995年，Pratesi等^［8］给腹腔移植人卵巢癌IGROV-1细胞株的裸鼠应用topo- tecan（10 mg/kg*4d^-1），治愈了9只裸鼠中的4只，疗效优于顺铂、卡铂和柔红霉素。给移植了对顺铂耐药（A2780ODDP）的裸鼠同样剂量，18只裸鼠中的15只存活超过100天，其中12只无瘤生存。

1992年，Rowinsky等^［6］进行topotecan的I期临床试验，开始剂量是0.5mg/m²，静脉注射，相当于小鼠10%致死量的1/30。试验表明，topotecan 3周内连续5天的最大耐受剂量为1.5mg/m²*d^-1，其中1例两次铂类化疗无效的卵巢癌患者出现部分缓解。该剂量所致的中性粒细胞计数最低点为0.693～0.740×10⁹/L，病人的中性粒细胞计数下降程度不随化疗的疗程数增加，说明topotecan的骨髓抑制没有明显的蓄积作用。topotecan常见的其他毒副作用是腹泻。

Swisher等^［9］对28例卵巢癌病人应用topotecan（其中26例对铂类和紫杉醇耐药），剂量为1.25mg/m²*d^-1，静脉注射，共5天。4例部分缓解，占14％，均对铂类药物、紫杉醇耐药。

1996年， Kudelka等^［10］进行topote- can的Ⅱ期临床试验，有30例对铂类药物耐药的卵巢癌病人，有效率为14％，病情稳定率为61％。欧洲topotecan肿瘤学工作组对111例进展期卵巢癌病人使用topotecan（1.5mg/m²*d^-1，静脉注射，共5天，间隔3周重复1次），共进行了552个疗程，总有效率13.5%。对顺铂复发、耐药和敏感的病人，有效率分别为5.9%、17.8%、26.7%，维持时间为21.7周。主要副作用为白细胞减少，达到WHO标准3级和4级者分别为54.2%和69.1%，但是只有4.3%伴有发热和感染症状^［11］。国际topotecan研究组进行的II期临床试验中，topotecan用于139例经紫杉醇和铂类药物化疗失败的进展期卵巢癌病人，结果，以紫杉醇和铂类药物作为一线药物治疗失败病人的有效率为13％，而作为二线药物治疗失败病人的有效率为14.3%^［12］。

1996年，Gore等^［13］进行的topotecan 的III期临床试验，有226例经铂类药物化疗失败、病情进展的卵巢癌病人，经topotecan（1.5mg/m²*d^-1，静脉注射，共5天，3周为1周期）和紫杉醇（175mg/m²，3小时静脉注入，3周为1周期）治疗，有效率分别为23％和14％（P＜0.05）；对化疗反应的持续时间中位数分别为32周和20周（P＜0.05）；病情再次进展的时间分别为治疗后23周和14周（P＜0.05）；主要的毒副作用为血细胞三系的减少，血液学毒性是可逆、非累积性的，其他毒副作用为脱发、恶心、呕吐。Gwyther等^［14］对93例进展期卵巢癌病人应用topotecan，以CT测量卵巢癌病灶大小作为反应的客观指标，15.2%的病人病变缩小50％以上。对紫杉醇与铂类药物联合治疗无效或复发的卵巢上皮癌，topotecan的有效率为13%～14％。因此，topotecan可以作为铂类药物化疗失败的理想二线药物。

(一) topotecan的给药方式

topotecan通常静脉给药，动物实验表明，数天内间断给药效果较好。I期临床试验，每3周给药时间分别为30分钟、24小时、72小时、30分钟连续5天等不同给药方案发现，30分钟连续5天的给药方案，效果和耐受性较好。这种给药方案得到了II期、III期临床试验的验证。但纽约妇科肿瘤工作组认为，持续静脉滴注topotecan的治疗效果更好^［15］。

(二) topotecan的毒副作用

topotecan常见的毒副作用是骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少，多发生在用药后8～15天；持续静脉滴注时，也可发生血小板减少。骨髓抑制的程度与topotecan的AUC相关；骨髓抑制的平均持续时间短，无累积性。粒细胞集落刺激因子对预防骨髓抑制无明显作用。由于topotecan的骨髓抑制作用比较明显，有人建议topotecan只在中性粒细胞计数大于1.5×10⁹/L，血小板计数大于100×10⁹/L的病人中使用。其他毒副作用还有脱发、胃肠道反应、疲乏、粘膜炎等。

据国内报道，II期和III期临床试验表明，topotecan对卵巢癌具有很好的疗效，对经铂类药物化疗失败的病人也有疗效。与铂类药物和紫杉醇没有明显的交叉耐药，是很好的二线化疗药物。目前，对于topotecan的研究，包括毒副作用的防治；与铂类药物及紫杉醇联合化疗的安全性和有效性；作为二线化疗药的长期疗效；以及更适宜的给药方案等。

作者单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院<