国外医学内分泌学分册1999年第9月第19卷第5期

上海第二军医大学长海医院(200433)

苗振春 综述 邹大进 审校

摘要:棕色脂肪组织（BAT）是哺乳动物体内非颤栗产热的主要来源。对于维持动物的体温和能量平衡起重要作用。位于BAT线粒体内膜的解偶联蛋白（UCP）是决定BAT功能的关键因素。线粒体内膜的UCP作为质子通道驱散氧化呼吸时形成的H⁺梯度，从而增加呼吸，阻止ATP形成。去甲肾上腺素、胰岛素甲状腺激素，视黄酸等因素调控着UCP的浓度和活性。

关键词:棕色脂肪组织；解偶联蛋白；质子通道；去甲肾上腺素

脂肪组织分为棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）。BAT是哺乳动物体内（特别是小型哺乳动物）非颤栗产热的主要来源。BAT因其细胞内含有大量血红蛋白和高水平的血红素卟啉，细胞呈棕色而得名，此种组织细胞内含有大量线粒体，细胞周围含有丰富毛细血管，这与其产热功能相匹配。在小型哺乳动物包括人，这种组织主要分布在： ①肩胛间区，②腹部大血管及周围；③肌肉、颈部血管周围分布小块棕色脂肪组织。这种组织的主要功能是通过非颤栗产热维持动物的体温及能量平衡^[1]， 并在维持动物体温和能量平衡中起重要作用。主要位于BAT线粒体内膜的解偶联蛋白（UCP）是决定BAT功能的关键因素。Hamann等^[1]制备转基因UCP-DTA鼠模型。该鼠特性是BAT明显减少（在肩胛间区BAT减少约70%），在冷暴露时体温明显下降，并表现明显肥胖，随着肥胖进展，出现严重胰岛素抵抗及饮食亢进。从而进一步证实了BAT的功能。目前研究这种蛋白的结构、功能和调节因素已有不少进展，这些研究对控制肥胖、胰岛素抵抗有着重大意义。以下就此领域的研究作一综述。

1 UCP的分布、结构

UCP主要分布在线粒体内膜，在线粒体内有较高浓度，占整个线粒体蛋白6%～8%，占膜蛋白的14%。肝脏线粒体中不含有UCP。以前的观点认为UCP只存在于BAT中，已有实验证实，WAT及骨骼肌中也存在UCP，但其产生条件不同，下面将详细叙述。目前发现的UCP有3种：UCP1、UCP2和UCP3^[4]。UCP1由306个氨基酸组成，分子量32000，其C-末端位于膜的外表面，且有核苷酸结合位点，NH₂-末端序列为Val-Asp-Pro-Thr-Ser-Glu-Val。UCP1与ADP/ATP载体具有同源性，因此UCP1曾一度称为“32000蛋白”“核苷酸结合蛋白”“产热素”。成年大型动物和人类含BAT很少，故UCP1在它（他）们体内调节体重维持体温的作用有限。现已在成年大型哺乳动物和生活在热环境中的人中发现新型UCP称为UCP2。它由309个氨基酸组成，分子量33218u，59%的氨基酸与UPC1相同，鼠的UCP2与人的UCP2有95%的同源性。人的UCP2基因定位于11号染色体上，在成年人体内UCP2分布较广，如心、肾组织、骨骼肌、BAT、WAT以及脾、淋巴结等处。Heel曾假设有一个“节俭基因”与糖尿病和肥胖有关。Fleury等^[3]认为UCP2可能在控制代谢效率、改变这种基因的功能和表达方面起关键作用，它决定“节俭基因”的表现型。UCP3主要存在于骨骼肌和啮齿类动物的棕色脂肪组织中，leptin、T₃、β₃-肾上腺能受体激动剂对UCP3明显影响，给予β₃-肾上腺能受体激动剂CL214613能明显增加白脂肪组织中UCP3水平。目前UCP1、UCP2、UCP3已作为肥胖候选基因^[4]。

2 UCP产热机制

线粒体进行氧化呼吸时，电子随呼吸链下传并经电子传递链泵出质子，即质子穿过线粒体内膜形成跨线粒体内膜的H⁺梯度，然后再由F₀-F₁ aTP合成酶将H⁺导回基质并将其化学渗透能转移到ATP中，而这其中H⁺梯度减慢呼吸，为ATP合成提供能量。当BAT细胞未受到产热刺激时，跨内膜的H⁺梯度正常，这有利于ATP合成，但速度较慢，如果脱开限速的ATP合成而进入解偶联状态，BAT线粒体的呼吸速率及相应的产热将随即提高。位于线粒体内膜的UCP作为离子通道，驱散在线粒体呼吸时形成的H⁺梯度，从而增加呼吸并阻止了ATP形成。结果更多的燃料被氧化，释放的能量以热能的形式释放出来，而不是形成ATP^[2]。

3 调节UCP产热的因素

3.1 去甲肾上腺素（NE）：NE首先被认为具有调节BAT产热功能，给予NE或其激动剂，可以使肩胛间棕色脂肪增加50%^[2]。棕色脂肪组织中NE受体有β₁、β₂、β₃3种，其中以β₃为主。β₃受体与儿茶酚胺亲和力低，但作用较大，对分解WAT也起作用^[5]。有人通过给予β₃受体激动剂CL316243发现可明显减轻体重和WAT重量，增加细胞色素C氧化活性。CL治疗时WAT细胞由充满大脂滴的单房细胞变成许多多房细胞，并对UCP发生反应，这也表明WAT内储存了大量类棕色脂肪细胞，用CL治疗成年犬，其脂肪储存中重新出现UCP。这样给予β₃受体激动剂CL可以激活BAT产热，也可以在WAT中诱导UCP，从而阻止肥胖发生，通过改善肥胖症，进而激活葡萄糖转运子4（GLUT4）以控制糖尿病。同时NE通过第二信使cAMP刺激UCP基因表达。

3.2 胰岛素：胰岛素在调节BAT中UCP的浓度以及组织产热能力方面有重要作用，可能是通过调节线粒体UCP浓度和整个组织UCP数量来实现，如用链脲佐菌素诱导的糖尿病鼠，12d后，肩胛间区BAT中UCP数量下降大约8倍，而给予胰岛素替代后，UCP浓度明显上升并呈现剂量依赖性，这是通过直接作用还是通过改变交感神经活性来实现尚有待证明。Foellmi-Adams等^[7]发现，脂肪前体细胞与胰岛素增敏剂坪格列酮（pioglitazone）体外培养，可使脂肪细胞数量增加12倍；先用pioglitazone培养48 h后加入NE，则UCP mRNA水平增长59倍。试验发现，NE引起UCP mRNA快速增加，而pioglitazone引起UCP mRNA缓慢增加，两者的诱导机制不同。在维持BAT中正常UCP水平是需要胰岛素和一个完整的交感神经分布的。胰岛素和NE相互作用调节UCP水平，这可能是通过交感神经活性对BAT的中心刺激而实现的。

3.3 视黄酸（RA）：维生素A衍生物视黄酸（RA）在哺乳动物细胞的生长、分化中起重要作用。RA是一种配体依赖性转录因子，它通过类固醇/甲状腺素受体超家族中的细胞核受体发生作用。UCP基因中有一特异的RA反应区，位于-2469/-2318。RA在BAT产热功能中具有重要作用，其作用不同于NE通路，不管BAT细胞处于何种分化阶段，RA均能刺激BAT中UCP基因的表达。而RA可以抑制WAT的正常分化，即从WAT表型中分化棕色脂肪。1996年，Puigserver等通过给大鼠口服全反式视黄酸和腹腔注射9-顺式视黄酸，发现棕色脂肪组织中特异UCP浓度增加，而且9-顺式视黄酸能阻止解除冷适应后UCP的丢失。RA对BAT细胞UCP基因表达的正相作用和WAT分化的负相作用为进一步治疗肥胖和体重紊乱开辟了新途径^[2，8，9]。

3.4 热休克蛋白（HSP）：细胞热休克反应最基本的变化是HSP的诱导和基因表达的抑制，α₁肾上腺素能受体激活，在冷刺激鼠中导致BAT中HSP增加，长期HSP的积累，促进UCP异位到BAT异位到BAT线粒体中，这就提供了另一种机理，即α受体刺激可能支持β受体传递，从而增加BAT产热^[10]。

3.5甲状腺激素：甲状腺素对维持体温有重要作用，低甲状腺素动物不能适应寒冷环境。寒冷环境中不能维持体温与缺乏对BAT反应有关，主要是因为缺乏兼性产热而不是抑制专性产热（BMA），低甲状腺素鼠，UCP表达下降，在暴露于冷环境后也不能增加，给予三碘甲状腺原氨酸（T₃）后，合成UCP速率增加。Ⅱ型脱碘酸（5'DⅡ）在BAT反应中有重要作用，低甲状腺素动物增加5'DⅡ的活性能维持BAT对寒冷的反应性。交感神经系统刺激5'DⅡ在组织中表达，产生足够的T_3，几乎饱和了甲状腺激素时的核受体（NTR），而急性冷暴露鼠，UCP反应达到最大时必须有较高水平的NTR占有。甲状腺素经由它的受体作用直接刺激UCP基因表达，Rabelo等^[11]发现是两个潜在的甲状腺素反应元件（TRE），分别是27 bp:upTRE:-2391/-2376，5'ACCCCTACTGAGGCAA;dnTRE:-2348/-2334,5'ACGGCAGCAAGGTCA。甲状腺素和NE具有协同作用，相互作用发生基因水平。研究显示，NE单独刺激UCP基因转录增加2倍，甲状腺素单独作用增加4倍，而两者联合作用则增加15倍^[11]。

3.6 过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）：PPAR家族受体包括αδγ3型，存在不同组织分布。PPARγ是该家族中的新成员，在调节脂肪组织基因表达中有重要作用，有重要的脂肪形成活性。研究发现，PPARγ1和PPARγ2 mRNA在WAT和BAT中大量表达，该表达被节食等降调节，如节食12～48h，PPARγ1和PPARγ2 mRNA分别下降80%和50%^[12]。PPARγ在诱导脂肪前体细胞分化中有重要作用，PPARγ在3T3-L1脂肪前体细胞中水平较低，在其转化过程中被诱导。治疗糖尿病的新型药物——噻唑烷二酮类能刺激UCP基因表达也与PPARγ有关^[2，13]。

3.7药物调节：除上述提到的噻唑烷二酮类药物能刺激UCP基因表达外，口服β₃受体激活剂BRL351353h后UCP水平也明显升高，与β₃激活剂CL316 243能明显提高UCP mRNA水平相一致。虽然β₃介导的脂肪分解随每日剂量增加有脱敏作用（即β₃RNA水平明显下降），但在体内分解脂肪活性并未完全消失。长期用β₃激动剂治疗仍可导致体重下降^[14]。