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南京医科大学脑科医院（210029）
田 博 彭昌孝 翟书涛
摘要：本文介绍了精神分裂症细胞因子和受体的测定及其在病因、病理过程中可能的作用机制与治疗的关系。
精神分裂症可能是一类病因未明的异质性疾病。80年代以来，愈来愈多的证据表明中枢神经系统与免疫系统之间存在着复杂的网络联系，其间有完整的相互调控的环境，并相互作用。细胞因子存在于中枢神经系统的各个部位，且有相应的受体。细胞因子与免疫系统激活、神经递质、心理反应及精神障碍密切相关[1]。细胞因子具有广泛的生物学功能，参与机体的多种生理和病理过程，不仅是重要的免疫调节因子，而且有广泛的中枢调节作用[2]。近年来的研究发现，细胞因子在精神分裂症中发挥着重要作用。本文就精神分裂症中几种主要细胞因子的可能作用作一综述。
一、γ干扰素（IFN-γ）
IFN-γ是由T细胞和自然杀伤细胞（NK）产生，具有抗病毒作用和免疫调节作用。IFN-γ可显著增强主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类和Ⅱ类分子表达，促进T细胞和B细胞分化，增强NK细胞杀伤活性，充分激活单核巨噬细胞。IFN-γ通过促进抗原提呈过程而增强免疫功能，但IFN-γ常常抑制淋巴细胞（尤其是B细胞）的增殖反应。已有研究表明，IFN-γ可促进T细胞对白介素2受体（SIL-2R）表达，诱导急性期蛋白合成，IFN-γ的失调是自身免疫疾病的一个表现特征。
精神分裂症可能是由于中枢神经系统隐性感染的病毒再活化，导致免疫系统改变，产生特异性及非特异性的免疫反应，引起IFN-γ产生过多、活力过度或机体对IFN-γ的超敏感反应，使中枢神经系统产生功能障碍，进而导致精神分裂症的发生。Inglot等（1994）报道精神分裂症患者白细胞被刺激后IFN-γ水平明显低，而自然释放的IFN-γ与对照细胞无明显差异。慢性精神分裂症患者有或高或低的IFN-γ反应，而且IFN反应高的与患者阳性症状显著相关，反应低的与患者阴性症状显著相关，因此，IFN反应可能与相关的特异的精神症状有关。IFN-γ对人类行为的影响部分通过其吗啡样、抗多巴胺和抗5-羟色胺作用而实现。IFN-γ具有神经毒性，可引起行为抑制、退缩、衰弱、过敏，并与记忆障碍及脑电慢波有关，可加重某些精神症状如强迫、恐怖等。另外，IFN-γ通过对神经递质的作用和调节下丘脑—垂体—肾上腺轴，参与人的精神活动。IFN蛋白水解分裂后生成一种活性肽，与阿片制剂一样可影响多巴胺系统的调节而影响精神症状。IFN可提高神经元的兴奋能力，刺激海马等神经细胞的放电活动，大剂量应用时可引起脑电图改变，甚至可致癫痫发作。Wilke等（1996）发现精神分裂症患者血清中IFN-γ水平高于正常对照组，而偏执型患者血清IFN-γ水平高于残留型和正常对照组，支持自身免疫假说[3]。Katila等（1993）和Cabrera-Gomez等（1993）用重组的IFN治疗精神分裂症，发现其对慢性患者疗效不显著，而对偏执型患者疗效显著，认为IFN可作为精神分裂症的辅助治疗，能提高疗效，减少抗精神病药的用量和维持时间。
二、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）
TNF-α主要由细菌脂多糖（LPS）激活的单核细胞产生，具有抗肿瘤作用，对免疫反应、机体代谢、炎症反应具有重要的的调节和介导作用。其生物学活性依其浓度高低而不同，低浓度时诱导炎症反应，高浓度时直接进入血循环，引起发热、抑制造血功能等。TNF-α促进下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH），神经细胞分泌GnRH，抑制促性腺激素诱导雌二醇分泌，因而TNF-α异常可能是精神分裂症激素合成和分泌障碍的原因之一。TNF-α可刺激肾上腺释放皮质酮，对睾丸和卵巢也有调节作用[4]。
Naudin等（1997）报道慢性精神分裂症患者血清TNF-α水平明显高于正常对照组，而其受体无明显改变[5]。Monteleone等（1997）发现精神分裂症患者血清TNF-α水平高于正常对照组，但经氯氮平治疗后可恢复到正常水平，认为未服药患者存在免疫激活，氯氮平对机体有免疫调节作用[6]。Pollmacher等（1997）在用氟哌啶醇治疗的精神分裂症患者未发现药物对TNF-α及其受体有何影响[7]。有研究报道，氯氮平治疗的精神分裂症患者，在出现发热时TNF-α血清水平明显升高，而且氯氮平治疗一周后就开始升高，6周后明显升高。在引起发热的患者中升高更明显，故认为氯氮平引起发热可能是由致热的细胞因子（如TNF-α）引起的[8]。
三、白介素-6（IL-6）
IL-6是由单核巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞产生并作用于细胞，具有免疫增强作用和促进造血作用，参与炎症反应。IL-6通过受体作用，调节免疫反应，该物质的失调与人类许多疾病有关。IL-6可激活星形细胞和小神经胶质细胞，反馈促进其他细胞因子的生成，这种级联作用直接影响多巴胺、5-HT和去甲肾上腺素等神经递质及下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素，在精神分裂症的发病机制中起重要作用[9]。精神分裂症患者有免疫激活性，其中介因素是细胞因子。Naudin等（1996）报告精神分裂症患者血清IL-6水平高于正常对照组，急性恶化者高于缓解的患者，因而认为患者存在自身免疫的基础[10]。在另一研究中发现IL-6与临床状态如病程密切相关，精神分裂症的症状是由特异的细胞因子介导的，且与遗传背景有关[5]。Frommberger等（1997）报告IL-6在急性期患者升高，症状缓解后降低，与对照组比较无差异，认为IL-6在急性期升高可能是一个非特异性的应激反应[11]。Kim等（1998）发现精神分裂症患者IL-2生成减少，而血清IL-2水平升高。IL-6生成与血清水平无变化。且与年龄、病程、BPRS评分无关，表明患者有自身免疫缺陷[12]。在氯氮平治疗的患者，治疗后血清中IL-6、SIL-2R、SIL-6R水平均升高，IL-6升高出现在治疗的前2周，SIL-6R与IL-6形成复合物，可降低激活的细胞因子的调节功能，而药物对细胞因子的免疫调节是不同的[13]。慢性精神分裂症患者IL-6血清水平与病程呈正相关，与治疗的药物剂量无关，且随病程发展而升高，可能与治疗或疾病进展有关。服药和未服药的患者血清IL-6水平比正常对照组高，服药的患者比未服药的高。长期服用氯氮平的患者血清IL-6水平明显者，且最终的升高与药物剂量有关，与严重的阴性和阳性症状改善无关。故认为抗精神病药可以改变IL-6等细胞因子的含量，起到免疫调节作用[14]。
四、白介素-8（IL-8）
IL-8主要通过单核巨噬细胞、血管内皮细胞等受到LPS或TNF、IL-1的刺激而产生，其生物学作用是趋化并激活中性白细胞，在炎症反应中起直接的介导作用。目前认为TNF和IL-6诱导的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生IL-8所介导的。
IL-8对海马神经元有保护作用，TNF-α可诱导人胶质细胞瘤细胞合成IL-8，减少实验性脑肿瘤的体积。IL-8可直接作用于中枢神经系统影响人的摄食行为。动物实验证实，给雄鼠外周注射大量IL-8可抑制进食，可能与IL-8抑制下丘脑侧面的葡萄糖敏感的神经细胞有关[4]。因此IL-8与人的行为、饮食、睡眠等有密切关系，通过受体作用调节人体的内分泌及神经递质，在免疫和中枢神经系统网络中起中介作用，在精神分裂症发病机理及病理过程中的作用及机制的研究尚在继续。
五、展望
目前一些初步的研究发现精神分裂症中细胞因子发生改变，提示某些患者的细胞免疫系统被激活，细胞因子在其中起重要作用。细胞因子发生失调是确实存在的，而不是方法学上的差异影响[15]。细胞因子可被一些神经病理过程激活，参与机体多种生理行为，在某些情况下可导致病理性改变，如精神运动性障碍、病理行为与IL-1有关；注意和记忆障碍及认知损害与IL-2和TNF-α有关等，在精神病中的影响并非特异性[1]。细胞因子具有双重调节作用，在中枢神经系统、内分泌和免疫系统间的网络中发挥重要的作用。加强精神分裂症与细胞因子间关系的研究，找到精神与免疫相互作用的中间环节，有助于揭示精神分裂症的病因和发病机制，为精神分裂症的诊断和治疗开辟新的途径。免疫系统被认为是精神疾病病因学研究的最关键领域，作为机体对疾病的防卫系统，免疫是否也是精神疾病发生的关键因素？有待进一步探讨。
参考文献
1.Muller N…:Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,1998；22(1):1～33
2.Luheshi GN…:Trends Neurosci.1996；19(2):46～47
3.Wilke I…:Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci.1996；245(5):279～284
4.Besedovsky HO…:Endocrine Reviews,1996；17(1):64～102
5.Naudin J…:Schizophr Res.1997；26(2～3):227～233
6.Monteleone P…:Psychiatry Research,1997；71(1):113～117
7.Pollmacher T…:Am J Psychiatry,1997；154(12):1763～1765
8.Pollmacher T…:J Clin Psychopharmacol.1996；16(5):403～409
9.Muller N:Nervenarzt,1997:68(1):11～20
10.Naudin J…:Schizophr Res.1996；20(3):269～273
