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孔 红 综述 董震 卜国铉 审校
[摘要]本文对细胞粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1ICAM-1）的结构、分布及可溶性形式进行了综述。认为它作为鼻病毒的受体在感冒的防治方面具有特殊意义，而其表达与调节在某些变应性疾病和鼻息肉的发病过程中起着重要作用。
随着研究的进展，目前已证实内皮细胞主动参与炎症反应，而内皮细胞所表达的ICAM-1与其配体LFA-1（lymphocyte functionassociated antigen-1淋巴细胞功能相关抗原1）相互作用在启动多种炎症反应中起重要作用，ICAM-1基因的调控失常可能是某些慢性疾病的主要原因之一。本文将近几年ICAM-1与鼻息肉的研究进展做如下综述。
【ICAM-1结构与分布】ICAM-1（又称为CD54）是免疫球蛋白超基因家族成员之一。为单链跨膜糖蛋白，其分子量由于在不同种类细胞上所含寡糖分子数有差别可在80-114kD，核心多肽为55kD[1]。它是由5个免疫球蛋白的胞质区组成，定位于人类第19号染色体上。已经证明ICAM-1分子细胞外氨基末端的第1、2功能区（含185个氨基酸）呈现构型上的相互作用[2]。当将ICAM-1基因的第1、2功能区特异性位点进行突变后，该分子结合配体LFA-1和鼻病毒的能力明显降低。当对ICAM-1分子氨基端前90个氨基酸进行替代后，其与配体结合能力几乎丧失。在细胞外区第2和第3功能区之间有一段连接序列，富含脯氨酸，类似免疫球蛋白的绞链区，可发生扭曲，以此连接区为界，氨基端的1、2功能区可结合Mac-1分子，并证明功能区1为结合LFA-1和鼻病毒的活性部位。
ICAM-1分子在造血和非造血细胞中都有广泛的分布[3]，以淋巴结和扁桃体T细胞区的血管内皮细胞表达最强，其次是淋巴组织（扁桃体、淋巴结和派伊尔结）内生发中心的树突网状细胞、B细胞、指突状网状细胞和巨噬细胞，以及胸腺、扁桃体粘膜、肾小管上皮细胞和部分组织的成纤维细胞、白细胞等。
图Schema of domain structure of ICAM-1
【ICAM-1表达的调节与功能】ICAM-1分子的配体LFA-1是β2-整合素家族成员之一[2]。在静止状态的血管内皮细胞表面ICAM-1呈低表达，当炎症局部的细胞因子，如IL-1、TNF、IFN-γ（interferon）和炎症介质白三烯、组胺、凝血酶等释放，促进ICAM-1表达数量增加[4]并显著地增强ICAM-1与淋巴细胞等白细胞表面LFA-1的结合能力，因此，当不同类型的介质释放，协助调节炎症剌激所产生的选择性白细胞渗出，导致不同类型的细胞定位。
图2 Four overlapping sequential steps in the extravasation of leucocytes
炎症过程的一个重要特征就是白细胞粘附，穿越血管内皮，向炎症部位渗出。白细胞与内皮细胞间粘附是循环白细胞定位于炎症部位的第一步。这个过程的重要分子基础即是ICAM-1/LFA-1间相互作用。在变态反应性炎症中[5、6]通过ICAM-1与LFA-1结合。使T细胞粘附于抗原提呈细胞、内皮细胞、上皮细胞和各种靶细胞，进而以嗜酸性白细胞等选择性聚集于炎症或免疫反应局部。在变应性反应疾病包括哮喘，变应性鼻炎，器官排斥等可表现为ICAM-1mRNA、蛋白水平异常增高，造成局部组织细胞的损伤，而应用抗ICAM-1、LFA-1单抗（无论是体内或体外试验）均表现出粘膜附抑制作用[5]，减轻了局部白细胞的聚集。因此推测其可以阻断白细胞与血管内皮细胞的粘附和白细胞的渗出，有可能成为预防和治疗变应性炎症的一种手段。
【可溶性ICAM-1】目前已经清楚细胞表面大分子的可溶性形式：配体/受体可能起着激动剂或拮抗剂作用，并同膜结合形式竞争性结合各自的反受体。人血清中ICAM-1可溶性形式首先由Seth[7]、Rothlein[8]检测报道的。由于结合膜上的ICAM-1被蛋白酶裂解的结果，因此血浆中的s iCAM-1分子具有膜结合ICAM-1分子的胞膜外区的大部分序列，可结合LFA-1分子因此，检测可溶性粘附分子水平可能成为监测某些疾病[9、10]的动态指征。由于ICAM-1分子在体内广泛存在，sICAM-1的来源也相对广泛，除血清外，还可在脑脊液、肺泡灌洗液、尿、滑膜液及腹水中出现，反映了局部sICAM-1的表达和代谢状态。天然的和重组的s ICAM-1形式在体外可抑制LFA-1/ iCAM-1介导的粘附[11，13]，因此可以想象在体内sICAM-1循环形式可以调节及竞争性抑制LFA-1/ iCAM-1介导的细胞间粘附作用，而体内自然产生的sICAM-1不可能中和ICAM-1/LFA-1介导的细胞活动。
【ICAM-1与鼻病毒】在最常见的疾病感冒中40-50%是由鼻病毒引起的，而包括100多种血清型的鼻病毒中90%（主要群）具有单一受体[14]。近年来的研究证明[15，16]，上皮细胞ICAM-1分子即为鼻病毒的受体，其结合部位在ICAM-1分子的第1功能区。通过对鼻病毒的X线晶体学分析，鼻病毒结构上的“峡谷”比Fab段还要窄。“峡谷”假说提示这种细小病毒（包括鼻病毒）能顺应在高度变化的膜表面的各种突变，由此来逃逸宿主的免疫系统，以保持着更加稳定的生理上抗体不能接近的受体附着点。
ICAM-1分子作为鼻病毒的受体与宿主免疫反应间的作用有着重要的含意。在佛波酯、细胞因子诱导下ICAM-1在上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞表达明显增强，表达的位点达1.8×106/每表皮角化细胞和3.5×106/每内皮细胞。鼻病毒与ICAM-1结合[17]可以抑制或改变T细胞介导的细胞毒和辅助性细胞与感染细胞的反应，T淋巴细胞在皮肤部位对抗原的反应同细胞因子IFN-γ和TNF皮内注射一样诱导上皮细胞和内皮细胞ICAM-1高表达。尽管类似的研究在粘膜上皮报道甚少，但鼻上皮组织对鼻病毒感染的反应也导致ICAM-1的表达[18]。鼻病毒的出现，改变了宿主自身诱导优势，而诱导其受体的自身优势。在感染局部，细胞因子诱导ICAM-1在邻近未感染细胞表达，预示着利于鼻病毒感染的播散。
正是因为90%鼻病毒血清型是以ICAM-1做为其受本，因而具有活性重组sICAM-1可以具有成为预防感冒的治疗药物达到中和或抑制病毒感染的实用意义[19]。
【ICAM-1与鼻息肉】鼻息肉的发病原因至今不明，但其病理过程中的主要特征是以嗜酸性细胞浸润为主的鼻粘膜慢性炎症。一些研究结果表明嗜酸性细胞等自外周血迁徙到组织局部可能与啫酸性细胞粘附受体和血管内皮的配体相互作用有关。在国内尚未见报道。国外有学者[20]以鼻息肉冰冻切片进行ICAM-1、E选择素和P-选择素的免疫组化观察，在息肉组织局部的内皮细胞均呈高表达，而VCAM-1几乎不表达。由于鼻上皮屏障是机体与吸入外界有害因素和变应原作用的第一步机体与吸收外界有害因素和变应原作用的第一步，经体外培养的鼻息肉上皮细胞[21]在组织胺激活后其表面ICAM-1、HLA-DR表达增强，诱导上皮细胞与炎细胞表面LFA-1的粘附作用加强，最终导致上皮层内炎细胞浸润，而应用类固醇药物后即可减轻该作用。另外为探讨系统的类固醇治疗改善鼻息肉病临床表现的组织形态学依据[22]，通过治疗组与未治疗组进行对照观察结果发现系统类固治疗1个月后，息肉组织局部EG2+比率（活化的嗜酸性细胞）显著减少，CD3、CD4、CD8淋巴细胞和上皮细胞的ICAM-1、HLA-DR表达也降低，而组织中单核/巨噬细胞的分布密度无变化。同时也进一步证明[23]与外血嗜酸性细胞相比，鼻息肉组织、肺胞灌洗液中嗜酸性细胞表面CD11b（ICAM-1的配体）表达明显增高。然而，在体内鼻粘膜上皮对细胞粘附分子和有关细胞因子表达与调控机制是复杂的，许多还不清楚，仍有待于深入研究。
综上所述，随着ICAM-1在白细胞与内皮细胞间粘附机制的研究不断深入，利用基因工程手段来阻断ICAM-1作用，达到抑制特异性白细胞穿血管和ICAM-1作用，达到抑制特异性白细胞穿血管控制炎症发展的药物应用，将呈现出一个新时期。
参考文献
