摘要：选择素是血管粘附分子大家族中的一大类成员，近年研究表明由于选择素可介导白细胞与血管壁接触，因此在感染性疾疾、器官移植免疫、肿瘤的发展、新生血管形成、缺血—再灌注损伤及自身免疫性疾病中起重要作用。本文就选择素的结构、功能、表达的调节及其基因的改造进行综述。

Progress of Study on Selectin

Zheng LixinZhou XiaohongShi YingkangLi Youping

（First Affiliated Hospital of West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041）

Abstract：Selectin is a member of vascular adhesion molecular family.Selectin can mediate the interaction between endothelial cell and leucocyte,therefore,it is an important factor in infectious disease,transplantation immunity,development of tumor,vascularization,ischemia-reperfusion injury and autoimmune disease.In this report,selectin's molecular structure,function,expression,regulation and gene reformation were discussed.

Keywords：Selectin Moecular structure Function Gene transform▲

选择素(selectin)是血管粘附分子大家族中的一大类成员，根据表达部位可分为三类：E-selectin(ELAM-1,CD62E)表达于活化的内皮细胞(endothelial cell,EC)表面；L-selectin(LAM-1,Leu8,TQ1,CD62L)表达于白细胞表面；P-selectin(CD62P,GMP140,PADGEM protein)则表达于活化的血小板和EC表面^［1］.其主要作用为在感染及其它炎性反应过程中，通过与相应配体结合介导白细胞与管壁接触，使白细胞在血管壁上缓慢滚动，从而启动一系列反应，最终导致白细胞在炎性反应区域集中。

1选择素的分子结构

Selectin为典型的Ⅰ型糖蛋白，分子量90～140Kda,由一系列蛋白区域片段所构成^［2］。包括氨基末端C型凝集素(lectin)片段；一个表皮生长因子样(epidermal growth factor like,EGF-like)片段；2～9个较短共同重复序列(short concensus repeat,SCR),亦被称为补体调节/结合蛋白样重复序列(即CR，complement regulatory protein-like repeat or complement binding protein-like repeat该区域可位于胞浆内^［3，4］)区域；单一跨膜区域和一个胞浆内尾段(Fig1)。

不同种系间同一selectin的C型凝集素区域、EGF样区域和SCR区域的同源性可分别达～72%，～60%，～40%；而同种系中不同selectin的同源性仅为～52%，～47%，～35%。lectin区域和EGF样区域高度保守性，提示其与配体结合方面有重要作用^［5］。大鼠的P-selectin多肽分子胞外区域中有9个潜在的N-糖基结合位点，其中7个与人类位置相同，提示胞外多肽段及其糖基结构对于P-selectin功能致关重要^［4］。相比之下，SCR区域同源性相对较低，而且SCR区域中SCR片段个数也有较大差异：L-selectin为2个，E-selectin和P-selectin中为4～9个不等。如人类P-selectin含有9个SCR，而大鼠和小鼠的SCR数为8个，缺乏与SCR2相对应者，这可能是由于SCR仅起结构骨架作用，促进lectin区域和EGF样区域与其配体的相互作用^［4］。同种系不同selectin间跨膜区和胞浆区无同源性而不同种间同一selectin则有较高保守性(Figl)。以P-selectin基因为例，其cDNA序列胞浆段具有高度的种间保守性，这段基因编码的信号可使P-selectin进入分泌颗粒中。对比人类P-selectin氨基酸此区域序列，大鼠和小鼠者仅有四处不同：Phe737→Leu,Glu739→Lys,Phe765→Tyr及Ser768→Thr。P-selectin在细胞表面表达后将内化(internalize),这是由于一个胞内信号YGVF在所有的种系中保守的存在^［6］。

图1选择素的结构及同源性^［2］

Fig1 Structure and homologies of selectins^［2］

人和小鼠的selectin基因位于1号染色体，以P/L/E的顺序紧密连锁于一段约300kb的区域。selectin基因的转录和翻译受调控结构调节，其外显子(exon)依次翻译出lectin区，EGF-like区，SCR，跨膜区和胞内段，各区域间分别隔以内含子(intron)。如猪的E-selectin基因序列含有12个外显子和11个内含子，在内含子4和6中存在2个假外显子(pseudoexon)。这些序列与人类E-selectin基因外显子序列相似，但它们并不出现于猪E-selectin cDNA中。与翻译起始部位相比，转录起始于-498位置，第一个ATG位于外显子2，翻译停止于外显子11而外显子12并不翻译^［7］。

2选择素的功能

selectin的功能主要为：(1)介导白细胞与血管壁接触，并在其上滚动；(2)在器官移植免疫排斥中起重要作用；(3)促进肿瘤的发展；(4)在新生血管形成方面有一定作用；(5)在缺血—再灌注损伤中起一定作用；(6)在某些自身免疫性疾病中的作用。

2.1在感染及其它炎性反应发生过程中的作用

在感染及其它炎性反应发生过程中，selectin通过与其相应配体结合介导白细胞(中性粒细胞、T和B淋巴细胞及单核细胞等)与血管壁(特别是毛细血管后静脉)接触，并使白细胞在血管壁上缓慢滚动，从而启动一系列反应，最终导致白细胞在炎性反应区域集中^［8，9］。其中L-selectin持续表达于白细胞(中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞表面)，当白细胞活化后通过蛋白水解方式释放出来，其功能为介导淋巴细胞向周围淋巴结的归巢(specific homing)及多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte,PMN)与感染组织EC的粘附；E-selectin表达于受刺激的EC表面，EC中无预存的E-selectin，当受刺激4～6小时后通过转录产生^［3，9］。其功能为介导中性粒细胞和记忆T细胞与感染的EC之间的粘附；P-selectin除表达于受刺激的EC外还表达于活化的血小板，分别贮存于EC的Weibel-Palade小体和血小板的α颗粒中，受炎症介质刺激后数分钟内便可移至细胞表面。P-selectin的功能为介导EC和炎性细胞的粘附以及激活的血小板与单核细胞和中性粒细胞的粘附^［1，3］。

研究表明多种感染性疾病(如感染性肝病等)均出现明显的P和E-selectin表达上调。利用胚胎干细胞(embryonic stem cells)基因打靶(gene targeting)技术去除小鼠P-selectin后，导致一系列白细胞功能缺陷，包括循环中性粒细胞增加、在注入细菌内毒素脂多糖(LPS)后肠系膜静脉上缺乏白细胞滚动现象、中性粒细胞向腹膜趋化运动延迟。这些结果证明P-selectin在白细胞与血管壁相互作用及白细胞趋向感染区域的早期步骤具有重要作用^［3］。去除了P和E-selectin两种基因的小鼠显示出非常易于感染，白细胞无法向感染区正常趋化，并显示骨髓和脾脏极度的白细胞增多，白细胞向脾脏迁移，细胞因子(cytokine)增加，白细胞自我稳态被破坏。说明P和E-selectin对白细胞功能的正常发挥必不可少^［10］。

2.2在器官移植免疫排斥中的作用

selectin在器官移植免疫排斥中起重要作用。Naka等通过给予P-selectin mAb和采用去除P-selectin基因的方法，证明其在小鼠肺同种肺移植中起重要作用，由于它介导的白细胞粘附，可造成移植物的失功。同种肺原位移植入去除P-selectin基因的Lewis大鼠后，移植排斥明量减轻，白细胞在移植物中的浸润较对照组明显减少，移植后大鼠血氧饱和度较对照组提高明显。采用移植前预先注入P-selectin mAb的方法也取得了类似结果。说明去除P-selectin可对移植物起到保护作用^［11］。

2.3对肿瘤的作用

selectin可能促进肿瘤的发展。有假说认为selectin在肿瘤的转移过程中可能起很重要的作用，原因是发现很多肿瘤细胞表面都有高水平的selectin配体(如sialyl LewisX,sialyl LewisA及相关的糖基结构)表达，并认为它帮助移行的肿瘤细胞粘附于EC^{［12，13］}。Iwamura等首次报道于胰腺癌肿瘤细胞(SUIT-2)发现有P-selectin的表达，且当采用血栓素、氧自由基或胰蛋白酶处理后，表达可增强^［1］。可能由于selectin或其配体的介导，促进了肿瘤细胞的种植播散。另外，细胞因子IFN-或TNF-α可使培养的EC表达CD40持续上调，而CD40与配体结合后可使EC表达粘附分子从而促进白细胞的粘附，启动血管的感染反应。恶性肿瘤如肾细胞癌中癌细胞可诱导EC表达CD40，由于上述机制，在癌组织血管形成及免疫方面可能有一定作用^［14］。

2.4在新生血管形成方面的作用

研究表明人E-selectin可促使人EC形成管状结构，也可刺激大鼠角膜血管形成^［15］。说明selectin在新生血管形成方面有一定作用。但Labow等^［16］研究发现纯合无E-selectin基因(E^-/-)小鼠可健康成活，并无血管形成障碍，器官结构及成体微血管网均无异常。Gerritsen等^［17］利用纯合E^-/-小鼠肺部EC进行体外实验，发现缺乏E-selectin并不影响血管三维结构的形成。看来selectin对于血管形成的作用尚需作进一步的研究。

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