分类号：R996文献标识码：A

文章编号：1005-3611(2000)01-0062-04

Neurobiological Mechanisms of Stress in Drug Addiction and Relapse

ZHANG RuilingLI LingjiangHAO Wei

（Hunan Medical University, Changsha）

Abstract：In this review, the possible neurobiological mechanisms of stress in drug addiction and relapse are discussed. Curent evidence suggests that, the adrenal hormones, glucocortiocoids, which increase the sensitivity of mesencephalic dopaminergic neurons to drugs, seem to be one of the biological substrates of the effects of stress on the propensity to develop drug intake. Stress can induce relapse, at least in part, by activating the mesolimbic dopamine system via several paths and subsequently stimulating D2 -dopamine receptors which mediate the appetitive phase of drug reinforcement.

Key words：Addiction, Neurobiology▲

自从1946年Bales开创性地研究社会心理应激与成瘾物质滥用的关系，至今50余年，无论是基于人群的临床流行病学研究，还是动物实验，均证明应激与成瘾及复吸间存在着肯定的正相关关系^［1］。动物自身给药(SA)模型及动物SA复发模型的建立更是极大地推动了应激与成瘾关系的研究^［2］。本文综述这一领域的研究，尤其是其生物学机制的研究成果，供同道参考。

1应激易化成瘾的生物学机制

应激易化成瘾的生物学研究源于下述两类互补的实验：一是研究应激对成瘾物质强化效应神经基础的影响。目前此类研究主要集中于中脑边缘多巴胺系统^［2-4］；二是研究应激的何种生物学改变介导了应激源对成瘾的易化作用。目前此类研究主要集中于HPA轴系统，尤其是其终末分泌产物糖皮质激素(鼠为皮质酮)^［2，5］。

1.1应激易化成瘾作用的神经基础

众多资料表明，中脑边缘多巴胺系统活性升高是个体成瘾高易感性的神经基础。Hooks^［5］等采用定量微透析的方法测定大鼠在基础状态及可卡因诱导下伏隔核(NAc)胞外多巴胺浓度，将大鼠按其对新异刺激的运动反应得分分为易于形成SA的高反应组和不易于形成SA的低反应组^［6］。发现基础状态下高反应组大鼠NAc多巴胺浓度比低反应组高250%；腹腔内注射可卡因后，高反应组大鼠NAc多巴胺浓度明显增加，最大浓度为23±2.9nM，而低反应组仅为8.6±1.1nM，大致相当于高反应组的基础多巴胺浓度。给予两组动物施加10分钟的夹尾刺激，高反应组大鼠NAc多巴胺浓度增加更高、持续时间更长^［7］。Click等采用微透析直接测定了大鼠NAc的3，4—羟基苯乙酸(DOPAC)水平，发现其水平与吗啡自身给药行为的获得率正相关^［8］。通过实验调控的手段，如采用6-羟基多巴(6-OHDA)毁损杏仁核或前额叶皮层、电毁损缝际核，均能通过升高中脑边缘多巴胺活性增加个体自身给药的易感性^［7］。也有资料表明，多巴胺受体后效应升高同样是个体成瘾易感性的原因^［8］。

中脑边缘多巴胺系统作为成瘾物质强化效应的神经基础，有资料表明应激很可能是通过这一神经基础提高个体成瘾易感性^［3，8］。Kalivas等^［9］研究表明：数种急性应激反应增加了NAc多巴胺的释放，反复应激引起多巴胺释放的长时程增加，在应激的个体，药物引起的多巴胺释放比非应激状态下要高。Rouge-Pout等^［7］采用微透析方法测定了应激(10分钟夹尾)所引起的NAc多巴胺浓度变化，结果比基础状态下增加了3倍左右。有资料表明，应激时分泌的糖皮质激素激活优先激活与奖赏相关的VTA-NAc(VTA：中脑腹侧被盖区)，并不改变与奖赏关系较小的黑质纹状体多巴胺能投射的活性，其生理意义在于减轻应激所带来的负性情绪，使个体能更好地应付刺激^［10］。

1.2应激易化成瘾的机制

如果说，应激易化成瘾是通过增加NAc多巴胺浓度，那么，应激引起的糖皮质激素分泌在这一过程中可能起了至关重要的中介作用。研究表明，应激对成瘾的易化作用依赖于应激所引起的糖皮质激素的分泌^{［11，12］}。阻滞应激引起的皮质酮分泌完全压制多种应激引起的对苯丙胺和吗啡运动反应的增加；反复投放皮质酮使其血浆激素水平达应激水平，可引起个体对苯丙胺运动效应的敏感化；采用甲吡丙酮(Metyrapone)压制应激引起的皮质酮分泌，可压制食物限制引起的可卡因运动效应的敏感化；对成瘾物质运动效应的敏感化与成瘾及觅药行为正相关。

许多研究表明糖皮质激素介导了应激时NAc多巴胺浓度的升高。在基础状态下投放糖皮质激素于应激水平，NAc多巴胺释放增加^［13］，而肾上腺切除大鼠，其NAc多巴胺水平降低，吗啡去极化刺激引起的多巴胺释放也明显降低，若同时给予皮质酮替代治疗则可完全反转这一作用^［14］。应激状态下，选择性地阻滞应激所引起的皮质酮分泌，能降低多巴胺释放达50%左右^［8］。同时压制应激引起的皮质酮分泌可阻滞多巴胺对成瘾物质反应敏感化形成^［15］。皮质酮对多巴胺释放的刺激作用，在中脑多巴胺神经元体外培养中也被证实，在培养基中加入低浓度的皮质酮，增加了吗啡去极化刺激引起的多巴胺释放。

动物实验中可观察到：急性应激对SA的易化作用取决于应与SA的间隔时间，而反复应激则不如此。研究表明这存在其相应的激素及多巴胺基础。急性应激可引起糖皮质激素暂时的、一过性地升高，继之中脑边缘多巴胺系统活性也暂时的、一过性地升高。而反复暴露于应激环境，糖皮质激素分泌反复升高，可引起海马糖皮质激素受体数目的减少，糖皮质激素的负反馈机制损害，导致糖皮质激素分泌的持久增加，继之NAc的多巴胺释放持久增加，决定了个体对成瘾物质强化效应的敏感性持久性增加，诱导形成药物易感型^［2，8］。

多巴胺神经元有糖皮质激素受体，糖皮质激素可直接作用于此使伏隔核多巴胺浓度升高^［12-14］：糖皮质激素作用于酪氨酸羟化酶(TH)增加多巴胺的合成，此种效应在蓝斑、下丘脑及VTA观察到；糖皮质激素可作为可逆性的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)而起到降低多巴胺代谢的作用，如地塞米松降低了依赖于MAO的多巴胺脱氨基代谢产物HVA及DOPAC；糖皮质激素可降低多巴胺的再摄取，如制取中脑多巴胺神经元投射区的突触体标本来作研究，生理浓度的糖皮质激素就对多巴胺重摄取有抑制作用。有资料表明^［11-12］：糖皮质激素亦通过调节5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸、阿片肽、GABA而影响NAc多巴胺活性。如糖皮质激素可作用于色氨酸羟化酶(TP)加速5-HT的合成，可降低5-HT代谢、重摄取以及使其自身受体去敏感化等提高5-HT活性，5-HT通过5-HT₃受体易化多巴胺释放；糖皮质激素可强化海马切片的脑啡肽效应及刺激脑啡肽原mRNA的表达，可活化谷氨酰胺合成酶，增加突触间隙谷胺酸生物利用度，而脑啡肽和谷胺酸均能易化多巴胺释放。另外，糖皮质激素也可通过增加多巴胺受体的表达及增加腺苷酸环化酶(AC)活性来强化多巴胺的突触后效应^［8，14］，如在体外培养的血管平滑肌细胞中，地塞米松强化了多巴胺诱导的cAMP增加，抑制内源性糖皮质激素的分泌阿朴吗啡(多巴胺受体直接激动剂)诱导的多巴胺释放也被压制，由此可见，应激通过糖皮质激素增加中脑边缘多巴胺系统活性而易化成瘾。

2应激易化戒断后复吸的生物学机制

2.1复吸的神经生物学基础及复吸理论

一般认为，复吸的神经生物学基础也涉及成瘾物质强化效应的神经生物学基础即中脑边缘多巴胺系统。药物强化效应由两个前后衔接的不同质的时相组成即渴求相和奖赏相。前者的特征在动物表现为觅药行为的产生，在人类表现为觅药及不同程度的心理渴求。后者的特征在动物表现为缺乏觅药行为，在人类表现为奖赏的实现、觅药动机的消失及满足感等。与之相应，复发理论有两种：模拟成瘾物质作用的神经过程促发了复吸，即各种诱发因素通过激发成瘾物质渴求相引起复吸，这种理论在长期戒断后，基本上无戒断症状的情况下起主导作用；与成瘾物质作用相反的神经过程，即奖赏相的低功能状态引起复吸，这一理论在戒断症状明显时起主导作用。

现已知有三种刺激可引起动物觅药行为的复发：与药物相关的情景、应激、药物诱发性注射。这三种刺激同样是人类复吸的主要原因。应激既然能增加中脑边缘多巴胺系统的活性，显然是模拟了成瘾物质作用的神经过程，通过激活药物强化作用的渴求相而促发复吸。

2.2应激升高中脑边缘多巴胺系统的活性促发得吸

应激通过三条途径引起复吸^［3］。一是激活从前额叶至VTA的兴奋性氨基酸(谷氨酸)投射，刺激伏隔核多巴胺释放而引起复吸。采用病毒载体转基因技术，选择性造成VTA多巴胺神经元特异性AMPA受体过度表达，可使动物对吗啡的运动和强化效应产生敏感化^［4］。慢性投放谷氨酸受体阻滞剂，特别是NMDA受体阻滞剂，可抑制数种成瘾物质运动效应敏感化的产生^［4］。阿康钙(Acamprosate)在欧美已成功