中华儿科杂志CHINESE JOURNAL OF PEDIATRICS

1999年第3期No.3 1999

苏林雁李雪荣

关键词：注意缺陷多动障碍（ADHD） 治疗

注意缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童期最常见的精神卫生问题之一，国外报道患病率为5%～10%，国内对湖南省7～16岁儿童ADHD流行病学调查(1990)患病率为7.25%^［1］。占儿童精神科门诊的30%～50%。国外经多年追踪研究发现1/4～1/2患儿成年后有人格障碍、反社会行为、饮酒、服药或吸毒成瘾、伙伴关系不良、自尊心低下、注意障碍、易冲动、不安分以及焦虑、抑郁性障碍等，他们在学习和未来事业上的成就明显低于同龄人。早期干预是影响预后的重要因素之一。现就近十年国内外在ADHD治疗方面的研究进行综述，以期对ADHD的治疗有所启迪。

(一) 药物治疗：近年来，随着儿童精神病学和精神药理学的发展，在儿童 ADHD的治疗方面，也有长足的进步。在北美，有大约2.0%～2.5%的学龄儿童接受药物治疗^［2］。

1.精神兴奋剂：精神兴奋剂目前仍然是ADHD的首选药物。Bradly在1937年第一次将苯丙胺用于儿童行为障碍。苯丙胺的药理机制是提高中枢神经递质多巴胺和去甲肾上腺素水平，抑制单胺氧化酶活性。由于其副反应较多，国内应用较少。哌醋甲酯（methylphenidate ，MPH，又名利他林)则是通过促进多巴胺的释放、减少多巴胺再摄取及抑制单胺氧化酶活性而起作用^［2］。Spencer^［3］在复习155篇（5 608例）有关精神兴奋剂治疗ADHD的对照研究文献后报道，在学龄儿中其有效率为70%。Elia的研究报道使用一种或两种兴奋剂，有效率可达96%^［4］。MPH是治疗ADHD最常用的药物，在美国其用量以每4～7年翻一番的速度递增。用药后不仅注意障碍、多动及冲动等ADHD的核心症状得到改善，而且可以改善与ADHD相关的功能，如：坚持性、学校功课、社交功能（与同伴的关系、与父母的关系）等，从而使行为矫正、家庭治疗和补救的教育措施得以实施^［2-4］。研究证明，在进行有关认知的心理测验时，兴奋剂能够提高警醒水平、反应时间、短时记忆、言语学习及非言语技能，减少冲动性^［3］，故认为能改善认知功能。使用哌醋甲酯的个体差异较大，靶症状及剂量因人而异。一般在用药30～60分钟起效，作用持续3～6小时。由于半衰期较短(t1/2 1～2小时)，大多数患儿需在中午第二次服药。为解决这个问题，国外已出产MPH缓释剂，该药半衰期较长，可以每日用药一次。常用剂量为10～40 mg/d，很少用至60 mg/d以上，一般以最小剂量达理想效果为宜^［2］。Buitelaar等^［5］在儿童一次性服用10 mg MPH后观察其在神经心理测验时的行为，使用判别分析预测疗效。疗效好的指征为：智商较高、注意障碍明显、年龄较小、症状较轻、不伴焦虑症状等。苯异妥因(匹莫林)半衰期较长(t1/2～12小时)，服后1～2小时起效，持续7～8小时，故每日服药一次即可。剂量为20～80 mg/d。该药无明显反跳，据报道较少产生药物依赖^［2，4］。

精神兴奋剂的副反应与剂量有关。常见副反应为食欲减退、失眠、急躁、恶心、呕吐、情绪改变、心率和/或血压增高。食欲减退是用药的最大障碍，使很多家长无法坚持。处理办法是早晚餐吃好，以弥补中餐摄入的不足，或睡前加餐。对身高体重的影响报道不一，一般认为身高体重的减少是暂时的，服药第一年的生长延迟可在第二年赶上。采用药物假日（即在上学的日子服药，在周末和节假日停服）的方式可减轻此副反应。用药患儿应经常检查身高、体重、心率、血压，特别是在开始用药及增加剂量时。部分患儿服药后出现激动、烦躁、焦虑等症状，应及时减量或停药。对于失眠的处理，可将第二次服药的时间提前，或合并三环类抗抑郁剂、可乐定等。某些患儿在下午或晚上(大约用药5小时左右)出现症状的反跳，导致做家庭作业困难，很可能使家长认为药物无效，此时应向老师了解儿童在校表现，以确定是否为反跳现象。对于反跳现象，合并三环类抗抑郁剂或可乐定有效。在用药一段时间后停药也可能出现ADHD症状的反跳、失眠及抑郁症状，应予注意^［2，4］。

以往认为随年龄增长，本症可自愈。现在的研究发现到青少年期仍表现不同程度的症状。尽管运动性活动的程度和形式已减轻，有时达不到多动的诊断标准，但注意障碍、冲动仍很突出，并且由于进入中学后学习难度的增加，使很多青少年患者因学习困难来诊，追溯病史，有幼时多动现象可确诊^［2］。Spencer报道了7篇（122例）有关精神兴奋剂用于青少年的文献，均达中度以上疗效，认为药物在青春期后仍然有效。以往认为精神兴奋剂对青少年属禁忌，Spencer及Cantwell报道对青少年生长的抑制取决于药物剂量，不会导致耐药及药物依赖^［2，3］，但尚未见长期追踪资料。作者认为为避免产生药物依赖，对青少年患儿以首选抗抑郁剂或可乐定为宜。Klorman等^［6］发现部分患儿在用药一段时间后，药物逐渐失效，但又不宜增加药量，此时应改用其他药物。

Spencer等^［3］报道了5篇（144例）精神兴奋剂用于学龄前儿童的文献，达中度以上疗效。但由于观察例数较少，尚难下结论。 Musten报道早期干预有助于提高自尊心、改善伙伴关系和亲子关系（父母和子女之间一种相互依恋的关系）、改善认知功能。但副反应更常见，主要表现为：悲伤、急躁、依赖行为、失眠及食欲减退。对于症状严重、难于管理的幼儿可以酌情选用^{［2，3，7］}。

2.三环类抗抑郁剂（tricyclic antidepressants， TCA）：对于用精神兴奋剂治疗无效者或因副反应不能耐受者应换药。TCA是最常用的二线药。其作用机制可能是抑制突触前膜去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收，从而提高突触后去甲肾上腺素和5-羟色胺的浓度^［2，4］。Spencer等^［3］在复习29篇（1 060例）有关TCA治疗ADHD的文献后报道其有效率为93%（但其中仅62%为对照研究）。常用药物为丙咪嗪和去甲丙咪嗪（后者国内尚未生产）。TCA可改善多动和注意障碍，但改善认知的作用不像MPH那样明显^［2］。Spencer认为有一个对三环类抗抑郁剂敏感的临床亚组，这组患儿伴有较多的焦虑、抑郁症状。 TCA对伴焦虑抑郁的患儿尤其适用^［2-4］。丙咪嗪的常用剂量为2.5～5 mg/(kg*d)，临床起效慢，约服用有效剂量2周才见效;维持时间长，可以早上一次服用。该类药物不引起症状反跳及失眠，并可防止使用MPH后症状的反跳^［4］。主要副反应是对心脏的奎尼丁样反应，引起血压和心率轻度增高，P-R间期延长、QRS波群增宽，偶有猝死的报道^［4］，因而限制了TCA的临床应用。治疗前应测定基础血压、心率，在用药过程中定期行心电图检查。抗胆碱能副反应如镇静、便秘等也常见。

3.可乐定(clonidine)：是一种抗高血压药物，主要兴奋中枢α2肾上腺受体或通过刺激γ-氨络酸（GABA）释放而起作用。自80年代开始，发现可乐定治疗多发性抽动症(tourette syndrome，TS)有效，并成为治疗TS的首选药物。以后Cohen用于ADHD伴有抽动症者有效^［2］。近年来，较广泛地用于治疗ADHD，并有上升趋势^［2，3］。Swanson报道1995年在美国单独用可乐定治疗ADHD的处方有89 000张， 与MPH合用的有61 000张^［8］。Steingard用可乐定和MPH对照研究治疗ADHD，发现可乐定可减少多动，提高对挫折的耐受性，使患儿听话、服从，而对注意障碍效果不明显^［8］，有效率为50%～70%。对于伴有抽动、违抗、品行障碍、攻击性行为、睡眠障碍及MPH疗效不佳者效果尤甚。开始剂量为0.05 mg睡前服，可以充分发挥其疗效而减小其镇静作用；逐渐加量，在1～2周内加至0.15～0.3 mg/d，分3～4次服，或至产生疗效或副反应不能耐受时止。其治疗作用起效慢，有的需一个月方见效。用药过程中不宜突然停药，以免出现撤药反应（表现为多动、头痛、烦躁、血压和脉搏增高、抽动症状加重等）^［4］。最常见的副反应为过度镇静，轻者几周后可以减轻；口干、恶心、畏光也常见。剂量较大时可出现头昏、共济失调、血压和心率降低。房室传导阻滞、QRS波群增宽等。用药期间应监测血压、脉搏和心电图，有心血管病史及晕厥史者禁用^{［2，4，8］}。对于用兴奋剂部分有效、用药后反跳、失眠者可采用联合用药的方式。可乐定与兴奋剂联合既可增加疗效，两药的副反应又可相互抵消，尚可减少各自的用量，不失为一种较好的配伍，一般采用早上服用MPH，放学后服可乐定的方式^［2，4］。Hunt等报告了另一种选择性α2肾上腺受体激动剂胍法新(guanfacine)用于治疗ADHD的开放研究，发现对多动、冲动行为和注意缺陷有效，半衰期较可乐定长，副反应较可乐定轻是其优点^［2，9］。

4.非三环类抗抑郁剂：Barrickman等^［10］使用布鲁普吡(一种抗抑郁剂，能抑制多巴胺回收，加强突触后多巴胺活性 )与MPH经双盲交叉对照研究，认为与MPH疗效无差异，抗胆碱能及心血管系副反应轻微。Barrickman等^［11］在一项应用氟西汀(一种新型抗抑郁药，作用机制为选择性地抑制中枢5-羟色胺再摄取)治疗ADHD的开放研究中报道疗效达60%，剂量为10～40 mg/d，早上一次服。一般在达治疗剂量一周后症状改善，副反应轻微且短暂，无MPH的食欲减退和体重减轻副反应，也无TCA的抗胆碱能及心血管系副反应，因而用于儿童更安全，有较广的应用前景。对某些使用MPH及丙咪嗪无效者也可试用卡马西平、心得安、碳酸锂等^［2-4］