尿道下裂是最常见的先天性发育异常之一，发病率约占存活人群1∶250至1∶300。严重尿 道下裂患儿在出生时其外生殖器外观异常，导致其父母在对他们的性别取向上形成感情和 心理上的矛盾，并伴随一系列问题。未被很好矫正的患儿很可能由于忧虑自身的性别问 题而形成自闭倾向和羞于与他人亲密交往。

一、发病率

70年代和80年代在欧洲尿道下裂的发病率呈不明原因的增长。来自美国两个先天性畸形监测 系统的资料亦显示尿道下裂的发病率不明原因的成倍增长，美国疾病控制中心的研究 特别注意到严重的、而不仅是中等度的尿道下裂发病比率在整个尿道下裂发病比率中增高， 而这一比率的增高不是由于监测与报告数量的增加。

二、病因学

1．雄激素代谢

正常的性别分化依赖于睾丸酮及其代谢产物以及相应的功能性的雌激素受体的存在， 在雄 激素代谢途径中的基因缺陷（如还原酶或雄激素受体缺陷）是众所周知导致尿道下裂的因素 。虽然上述雄激素代谢途径不正常的代谢产物能够导致严重的尿道下裂，但尚不能解释中等 和轻度的尿道下裂的病因。

2．异常的细胞间信息传递

我们提出了一个假设，尿道下裂发生于男性生殖器是因在胚胎发育时其组织的细胞间信息传 递失 误所造成的。根据这个假设首次建立了对在男女性生殖器胚胎发育中上皮细胞和 平滑肌细 胞的组织起源作组织分化标记的检测。在尿道下裂和阴蒂的解剖结构研 究中已经开展了对细胞组织起源的研究。这些解剖结构研究作为处理阴茎弯曲和生殖器女性 化成形术的修复重建术式的组织解剖学的依据。

我们同时也着重研究阴茎的生长和分化，有关阴茎生长的许多重要的问题尚不得而知， 例如睾丸酮代谢途径中特别是双氢睾丸酮在阴茎生长分化中是如何起作用的？一些非雄激素 依赖性生长因子如胰岛素生长因子，又是如何起作用的？我们设计了一种人类阴茎生长分化 的研究模型试图回答上述问题。

我们应用小鼠的泌尿生殖结节作了许多研究去验证我们的假说——上皮细胞与间质细胞间的 相互影响在正常的阴茎生长分化中起着关键性作用。把各种不同类型的上皮组织与其相 应的间质组织分离开来，再重新以不同的重组以观察上皮细胞与间质细胞之间信息传递的重 要性。当正常的细胞信息传递存在时，小鼠的泌尿生殖结节呈现正常的生长和分化（以小鼠 的阴茎软骨存在为指标），而相对应的当把正在发育中的上皮组织去除时（如外胚层源的表 皮组织和内胚层源的尿道上皮组织），则严重影响小鼠泌尿生殖结节的生长。

阴茎生长发育的基础研究工作加深了我们对尿道生长发育的胚胎学的再认识，目前被广泛接 受的男性尿道生长发育的过程是内胚层源的尿道板被尿道 皱襞引导延伸并与后者融合至腹侧中线，由阴茎近端向远端相继完成融合，形成完整的尿道 。与近端尿道上皮组织不同的是龟头部尿道上皮为复层鳞状上皮，此区域的尿道形成机制尚 存在争议。一种理论认为尿道的伸延、折叠及腹侧面的融合由近端贯穿至龟头部尿道开口的 全程；另一种理论认为龟头部尿道是由外胚层源的表皮向内生长伸延成管而形成。基于我们 最新的免疫组织化学技术和组织分离、重组的实验研究，我们提出了一个新的理论以解释男 性远端尿道的形成，我们用多种不同的细胞角质蛋白抗体，对36例男性胚胎外生殖器（5～2 2周龄）作了切片免疫组化染色，发现尿道板（泌尿生殖窦的伸延）在整个尿道发生过程延 伸至龟头的顶端，并且一直都是敞开的和连续而不中断的。整个尿道包括龟头部尿道是由背 侧 的尿道板向腹侧延伸、分化并与在腹侧生长、融合的尿道皱襞结合而成。龟头部分远端尿道 切片免疫组化染色，发现尿道板（泌尿生殖窦的延伸）在整个尿道发生过程中延伸至龟头的 顶端，并且一直都是敞开的和连续而不中断的。整个尿道包括龟头部分尿道是由背侧的尿道 板 向腹侧延伸、分化，并与在腹侧生长、融合的尿道皱襞结合而形成．龟头部远端尿道切片、 免 疫组化染色并无单一外胚层原性表皮向内生长的证据。反而显示不同胚胎年龄的内胚层原尿 道板分化为复层鳞状上皮。为证明尿道上皮是否能 够被诱导而呈鳞状上皮表现型，用小鼠胚胎膀胱上皮和大鼠胚胎泌尿生殖结节的间质组织作 组织重组，植于去胸腺裸鼠肾包膜下生长，结果发现小鼠膀胱上皮分化成为复层上皮。正如 阴茎龟头部尿道发生发展一样，来源间质组织的某些细胞信息可能诱导了尿道上皮分化成复 层鳞状上皮。对尿道下裂病因学的认识关键在于对阴茎以及尿道正常发生 发展的认识。

3．激素性破坏作用

尿道下裂发病率在全球范围内的增长，一个可能的解释是环境的污染，因其可能影响到 正常的雄激素代谢途径和正常的细胞信息传递。众所周知人类摄入了许多被认为有雌激素活 性的物质。例如用于谷物生长的杀虫剂，自然植物源的雌激素，药物及塑制品的副产品。事 实上用于食品工业的易拉罐，其内壁层镀包的塑制品也被认为含有雌激素的成分。对这些雌 激素类物质追踪检测发现它们最终进人江河和海水中，但还是被生物积累和浓缩于高等有机 食物链中。由于这个因素，在食物链顶层的食肉类生物（如大型鱼类，鸟类，海生哺乳类及 人类）被雌激素类环境污染而体内积聚了很高水平的雌激素，许多种类的野生动物因而 在生育和健康方面受到严重破坏。例如通过最终的追踪发现有许多不同种类的鸟类卵壳变薄 是由于它们的食物中含有雌激素活性的杀虫剂。这种人类及动物长期地暴露于雌激素物 质污染的环境而受到的损害称之为激素性破坏。

已发现雌激素污染影响了美洲鳄的阴茎生长发育。高效的雌激素17 p-雌 二醇可以损害阴茎的生长发育，然而对外源性雌激素破坏正常阴茎发育的分子生物学 机制所知甚少。总的说来，在细胞和分子生物学水平上对 正常的阴茎发生发育过程的认识目前还很薄弱，因此，重要的是进行正常阴茎发生发育机制 的研究，并结合尿道下裂病因的追踪调查研究，如果最终能证明雌激素环境污染性破坏与尿 道下裂发病率上升为因果关系的话，应采取措施最小限度地去接触这类物质。归根结底，对 于严重疾病的最好措施是预防。

三．解剖学及尿道修复重建的研究

在过去的3年中我们对胚胎年龄8～33周的人体泌尿生殖结节标本作了详细的解剖学研究。应 用免疫组化方法进行切片并作了上皮组织、平滑肌以及神经支配染色检测。应用OIH和Adobe Photoshop成像软件作标本的三维成像重组，以更好的认识神经、阴茎海绵体和尿道海绵 体之间的发生发育的联系。仔细的分析男性标本，发现阴茎背侧神经不仅分布于11点和1点 的位置，而且沿着阴茎白膜延伸至阴茎海绵体与阴茎海绵腔的结合部，提示当施行阴茎伸直 手术时可能会伤及这些神经结构。

阴茎白膜有着不同厚度的结构改变，在12点以及尿道周围5点和7点位置为最厚。由于在12点 位置缺乏神经结构并且相对于点位置阴茎白膜较薄，可以在此作折叠缝合，施行阴茎伸直术 研究发现，女性标本正常的胚胎阴蒂由两个阴蒂海绵体组成，其间并有一中隔。超 微结构显示这两个阴蒂海绵体结构类似于男性阴茎海绵体，阴蒂龟头形成如帽状罩在阴蒂海 绵体远侧末端，大量的神经束沿着阴蒂海绵体走向并在背侧位置形成高密度区域，这些解剖 关系的发现有利于在施行外生殖器女性成形术时保护神经。 超微结构研究显示尿道下裂中 的神经与阴茎海绵体的解剖关系和正常的阴茎一样，而正常 阴茎与尿道下裂的阴茎最明显的不同之处是血管供应相异。尿道下裂阴茎的血管腔内被覆以 巨大的血管内皮层并充满红细胞，而正常阴茎则为细小的毛细血管沿尿道走向并呈扇形伸至 龟头。

结论

在过去的20年中手术治疗尿道下裂有了长足的进展，手术显微镜，精细的器械和超细缝 线的应用非常有益于患有此先天性畸形的患儿和他们的家庭。下一步是开始认识尿道下裂的 病因， 这是特别重要的，因为倘若尿道下裂发病率真的增加一倍，基于外源性激素破坏可能为尿道 下裂发病率上升的原因这一推断，我们需要在雄激素代谢途径和上皮组织与间质组织间细胞 信息传递研究方面做更多的努力，通过对正常阴茎及尿道的发生发育分化更进一步的理解， 建立新的预防和治疗措施。

收稿日期：1999-09-13