人类正常性别分化包括染色体性别确定、性腺及附属性器官分化和外生殖器分化3个生理过 程。男性假两性畸形患者的染色体已确定为46，xy， 性腺也已分化为相对正常的睾丸。但 由于各种原因，外生殖器缺乏雄激素的刺激作用，不能正常发育，呈现不同程度的女性化， 并在青春期出现完全或不完全的女性第二性征。本病发生率约占新生男婴的1/20000到 1/64000， 有明显的遗传倾向^［1］。其发病原因与雄激素的产生和作用有关^［2］。本文从雄激素产生和作用过程中的几个异常环节综述该畸形的分子遗传学研究 进展。

一、雄激素与男性胎儿外生殖器的正常分化和男性假两性畸形的病因学分类^［1］

（一）、雄激素与男性胎儿的外生殖器正常分化

带有46，xy染色体的受精卵发育至胚胎第7周时，原始未分化性腺开始向睾丸方向分化。睾 丸的Leydig细胞在下丘脑-垂体-性腺轴的调节下，由促性腺激素细胞分泌的黄体生 成素（LH）刺激产生睾酮（T）。合成原料为胆固醇，合成部位在线粒体。参与合成的酶有5 种：分别是3β-羟甾脱氢酶、Δ4Δ5-异构酶、17α-羟化酶、C17C20裂解酶、17β-羟 甾脱氢酶。睾酮再被原始外生殖器的共同原基组织——尿生殖窦摄取并经5α-还原酶还原 为双氢睾酮（DHT）。DHT在男性外生殖器正常分化中起着关键作用。它能较睾酮更有效的与 雄激素受体（AR）结合，介导尿生殖窦向男性外生殖器方向分化并最终形成阴茎、阴囊、尿 道和包皮等正常男性外生殖器^［1］。

（二）、根据雄激素产生和作用过程的异常可将男性假两性畸形分为以下4种

1.LH受体异常睾丸Leydig细胞的正常分化和发育依赖HCG和LH的刺激。LH/CG受体 基因突变可导致胎儿睾丸Leydig细胞分化不良（leydig cell hypoplasia， LCH )。雄激 素不能正常分泌，引起男性假两性畸形。

2.睾酮合成障碍参与睾酮合成的5种酶都可因异常而导致该途径睾酮合成障碍。 报道较多的与男性假两性畸形有关的酶缺陷症有Ⅲ型17β羟甾脱氢酶（17βHSD）和Ⅱ型3 β羟甾脱氢酶（3βHSD）。两者均是常染色体隐性遗传病。其中Ⅲ型17β羟甾脱氢酶缺陷引 起的男性假两性畸形患儿出生时表现女性外生殖器，至青春期时体内睾酮含量增加出现男性 化改变。Ⅱ型3β羟甾脱氢酶缺陷常伴有不同程度盐丢失，男性患儿表现男性假两性畸形。

3.5α-还原酶异常5α-还原酶缺陷使体内DHT浓度降低。尿生殖窦由于缺少DHT的作 用，不能正常发育成男性外生殖器。其典型表现为带假阴道的会阴阴囊型尿道下裂。假阴道 为一阴道凹陷，可与异常尿道共同开口，也可另外开口。青春期出现明显男性副性征发育， 如嗓音低沉、肌肉发育、阴茎增大、阴囊色素加深并出现皱褶等。但无乳腺发育。以常染色 体隐性方式遗传。Wiklson等将其称为不完全男性假两性畸形Ⅱ型。

4.雄激素不敏感综合征（androgen insensitive syndrome， AIS）又称睾丸女性化综合 征。其病因是由于雄激素受体功能或数量异常，不能正常介导雄激素的刺激作用，导 致外生殖器男性化异常。根据雄激素受体的完全或不完全异常，可再分为完全性AIS和不完 全性AIS。完全性AIS表现为女性外生殖器，但无女性内生殖器管道。由于完全缺乏AR，Woff ian管不能正常发育，故精囊和前列腺缺如。青春期有泌乳现象，无阴毛或腋毛。不完全性A IS患者表现不同程度的两性畸形，可伴有尿道下裂、小阴茎、小睾丸，男性第二性征发育不 完善，有阴毛或腋毛。Wilson等将不完全性AIS称为不完全性男性假两性畸形Ⅰ型。

二、雄激素受体异常与雄激素受体基因突变^［3-6］

雄激素受体属于配体依赖的转录因子超家族，DHT和T均是其有效配体。人雄激素受体相对分 子量为98 500，由910个氨基酸组成。整个分子可分为N端区、DNA结合阈（DBP）和 雄 激素结合阈（ABP）三部分。雄激素受体基因位于Xq11-12。总长度大于90KB，包括8个外显 子和7个内含子。起始部第一外显子编码受体N端区，第二、三外显子编码DBP，其余5个外显 子编码ABP。N端区由约555个氨基酸组成，具有转录活性作用。N端区的特点是存在几个同源 多聚氨基酸序列。其重复功能尚不清楚。Mcphaul等^［3］曾报道在一个患不完全性AI S的家系中同时存在多聚谷氨酰胺长度缩短和第5外显子的点突变。谷氨酰胺的长度似乎与 疾病的严重程度成正比。但由于第5外显子点突变（Try754Cys）可导致雄激素受体对热的 稳定性降低，故仍不能确定多聚氨基酸长度缩短与AIS的关系。DBP由65个氨基酸残基组成， 其特点是由一个基本氨基酸残基和9个保守的半胱氨酸残基形成两个锌指结构。其中一个锌 指负责识别激素反应元件的DNA顺序，另一个锌指可稳定受体与激素反应元件的结合。如果 突变导致半胱氨酸被取代，将完全损害AR的生物活性，产生完全性AIS。ABP由位于C端的250 个氨基酸残基组成，除与雄激素结合外，还有与热休克蛋白结合和受体二聚化的作用。该区 的基因改变可使受体的激素结合能力不同程度丧失，引起AIS。

研究结果表明，雄激素受体基因内缺失较少见，多为分布于受体基因的DBP和ABP中的点 突变。突变所致的雄激素受体缺陷可分为三类：

（一）、受体结合阴性^［4］

其原因包括

1.部分或全部受体基因缺失，导致无雄激素受体产生。

2.单碱基突变致出现新的终止密码子，产生无功能的截短蛋白质。

3.外显子与内含子交界处点突变，致mRNA剪接部位改变，翻译出无功能的蛋白质。

4.受体基因的开放读码框内点突变，引起ABP内具有重要意义的氨 基酸被取代，产生丧失结合功能的受体蛋白质，如Val857Met。

（二）、受体质量异常^［4］

原因是ABP内氨基酸被取代，导致受体与雄激素结合力下降（Asp686His）、雄激素受体 热不稳定性增加和激素从受体上解离速率加快（如Try754Cys）或激素-受体复合物稳定 性下降。

（三）、受体结合阳性^［5］

受体结合分析试验正常，但由于基因中高度保守的DBP内出现点突变（如Leu607Arg）， 可严重损害激活转录的活性。

三、5α-还原酶缺陷症与SRD5A2基因改变

5α-还原酶是定位于靶细胞微粒体上的膜蛋白，依赖还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为供氢 体，催化一系列类固醇底物的还原作用。在胚胎尿生殖窦中， 5α-还原酶的表达很高，通 过催化T形成DHT而在男性外生殖器正常分化中起关键作用。经对该酶的生物化学、药理学、 遗传学特性的研究发现，人体内至少存在两种5α-还原酶的同工酶^［7］。Ⅰ型5α -还原酶在尿生殖窦和前列腺中表达水平低，其催化反应的最适pH值在6.6～8之间。编 码该酶的基因位于第5号染色体（命名为SRD5A1），Jenkins等^［7］发现在5α-还原 酶缺陷症家系中，该基因可正常表达。Ⅱ型5α-还原酶可高表达于尿生殖窦和前列腺中， 其催化反应的最适pH值局限于5.5。编码该酶的基因位于第二号染色体（命名为SRD5A2 ）。Andersson等^［8］于1990年首先利用小鼠CDNA作为探针筛查人前列腺CDN A文库，分离得出该基因的DNA。结果表明SRD5A2基因编码的2型5α-还原酶为含有259个氨 基酸的疏水蛋白质，相对分子量约29 462^［8］。1992年Labria等^［9］ 利用Southern杂交技术和DNA测序技术确定了SRD5A2基因序列。该 基因长140KB，包含5个外显子和4个内显子^［9］。随后，对不同国家和地区的多个5 α-还原酶缺陷症家系进行基因突变检测，至今已发现近30种突变。突变类型包括碱基缺失 、点突变、移码突变等。最多见的是误义点突变，最多见的突变位点是第4外显子，其次是 第1外显子和第5外显子^［10］。Thigpen等^［10］于1992年总结发现的基因突 变和疾病严重程度，认为两者正相关。1994年Wigley用自然诱变技术将突变基因进行体外 转染研究，证实突变后基因编码的酶由于与辅酶NADP或底物雄激素的亲和力下降，而导致酶 功能有不同程度的降低。其中多半的突变可使酶功能完全丧失。突变酶的最适pH值范围增大 并偏碱性。由于在不同的人种和地理背景下发现相同的突变位点，说明SRD5A2基因中存在突 变热点^［11］。

四、睾酮合成障碍与17βHSD3基因和3βHSD2基因改变

17βHSD在睾酮合成过程中有重要作用。它催化雄烯二酮转化成睾酮 ， 孕烯醇酮转化 为17α羟孕烯醇以及脱氢表雄酮转化为胸烯二醇等^［1］。体内至少有5种17βHSD的 同工酶，均由不同的基因编码。按照发现的时间顺序分别将这5种基因命名为17βHSD Ⅰ- Ⅴ^［12］。其中Ⅲ型17βHSD是睾酮合成的限速酶 。17βHSD 3基因位于9q22 ，仅表 达于睾丸中^［13］。Geissler等^［12-16］报道男性假两性畸形患者体内存在 17βHSD 3基因的突变。该基因突变类型包括缺失、剪接处突变、误义点突变等。Andersson 等人^［14］在体外研究表达于细胞内该突变酶的活性变化，发现大部分酶的功能完全 丧失。

该疾病有一个难以解释的现象：虽然患者胚胎期睾酮合成障碍，但青春期可出现血清睾 酮增加，甚至可增加至正常水平，以至引起明显的男性化。而且患者体内