尿道下裂是小儿泌尿生殖系统最常见的畸形之一， 国内外学者对其治疗学的研究(几乎全为外科手术方法)远远多于病因学研究。尽管如此， 尿道下裂总的手术效果仍不太令人满意^［1］， 故研究尿道下裂的病因对其防治显得尤为重要。本文从遗传学、 内分泌、 雄激素受体、 表皮生长因子等4个方面来综述尿道下裂病因学的研究进展。

一、 尿道下裂的遗传学研究

尿道下裂既可单独发生， 也可是一系列畸形中的一个(如Smity-Lemli-Opitz综合征)。对于后者， 常是由于特殊生化缺陷或染色体异常， 因而其家族倾向常较明显， 在此不作进一步讨论； 对于前者， 即无合并症的尿道下裂(亦称孤立型尿道下裂)， 目前认为其发病亦具有家族倾向， 主要依据有： ①尿道下裂在普通人群中的发病率约为1‰～8‰， 而对先证者的所有男性亲属进行调查发现尿道下裂的发生率为2.2%， 明显高于普通人群^［2］。②Bauer等^［3］对307例尿道下裂患儿家族史的调查中发现， 8%的患儿父亲有尿道下裂， 14%患儿同胞兄弟有尿道下裂， 如果家庭中有2个尿道下裂患者， 则随后的孩子患尿道下裂的危险为21%。③国内张潍平、黄澄如亦报道有兄弟俩均患尿道下裂^［4］。

尿道下裂的家庭倾向使人们对尿道下裂的遗传学进行了许多研究。在观察一个家庭的三代尿道下裂患儿和两个家庭中的两代尿道下裂患儿情况后， Page^［5］等人认为此种出生缺陷在一些病例是作为常染色体显性遗传方式进行遗传的。但也有相反的结论， 如Frydman等^［5］在观察两个大的有血缘关系的家庭中尿道下裂患儿后， 认为尿道下裂在这些家庭中最可能的方式为常染色体隐性遗传。但是大多数人认为尿道下裂是通过多基因遗传^{［3，4，6］}， Bauer等^［3］甚至认为尿道下裂的多基因遗传机制是： 在一定的宫内环境中当多基因因素的作用超过一定界点时即可产生尿道下裂， 环境因素通过降低或增加此界点而起作用。

总之， 尿道下裂的遗传学研究是基于临床分析， 而非基因分析， 由于研究范围和统计方法的不同， 因此， 关于其遗传方式上的不同观点也是可以理解的， 例如Harris等^［7］对已发表的尿道下裂谱系资料进行分离分析后发现， 运用不同的统计方法即得到不同的结论。

二、 内分泌因素与尿道下裂的发生

正常情况下， 人类男性外生殖器和尿道在胚胎第5周开始发育， 第14周完成^［8］。尿道沟沿着阴茎腹侧表面由近端向远端逐渐融合， 形成尿道阴茎部。尿道龟头部系由外长入龟头的一条外胚层上皮索管道化形成， 并通向已形成的尿道阴茎部的远端， 由此形成一完整的尿道。这整个过程与胎儿体内两种最重要的雄激素——睾酮和双氢睾酮(DHT)的作用是密不可分的， 正如Allen等^［9］所认为： 尿道下裂不单是生殖器的局部先天畸形， 而且是机体全身内分泌缺陷的局部表现。

睾酮是由睾丸间质细胞(又称Leydig氏细胞)分泌的。在妊娠前3个月胎睾分泌睾酮的功能主要由来自母体的绒毛膜促性腺激素(hCG)控制， 妊娠中后期转而由胎儿垂体分泌的黄体素(LH)控制， 垂体分泌的LH浓度在孕20～26周达到高峰， 而此时男性外生殖器已分化完毕， 所以尿道下裂的发生与垂体激素可能无相关关系， 吴向明等^［10］的试验均已证实了上述观点。

综合国内外有关资料^{［11，12］}， 下列与内分泌有关的因素常可导致尿道下裂的发生： ①胚胎期母体胎盘功能障碍， hCG产生不足致胎睾不能产生足够睾酮， 影响胎儿生殖器官的分化， 从而导致尿道下裂。②胎儿睾丸对hCG不敏感， 男性性分化取决于胎儿睾丸间质细胞产生睾酮的水平， 而间质细胞分泌睾酮是受胎盘hCG影响并有严格时间性， 如间质细胞的缺如或发育不全， 或对hCG刺激不敏感， 或hCG的作用与睾丸间质细胞响应的严格时间之间的关系不相适应， 轻者则引起尿道下裂或隐睾， 重者则可引起男性假两性畸形。③5a-还原酶缺乏症， 5a-还原酶使睾酮还原为DHT， DHT较睾酮生物活性更强， 目前认为DHT是刺激外生殖器原基向男性分化的关键激素， 当宫内胎儿5a-还原酶缺乏时DHT分泌缺乏， 此时男性外生殖器男性化不完全即可表现为尿道下裂。④睾酮生物合成路径的缺陷： 睾酮在性腺中的生化合成是一系列酶促反应的过程， 当某种酶由于编码基因的突变而产生结构或成熟率方面缺陷时睾酮因合成反应受阻而分泌缺乏， 即可产生尿道下裂， 如3β-羟类固醇脱氢酶、 17a-羟化酶、 17，20-裂解酶缺陷等。

在尿道下裂发生的内分泌因素中除睾酮和DHT外， 孕妇使用孕激素(如避孕药)亦可引起尿道下裂^［13］。总之， 关于尿道下裂发生的内分泌因素研究不仅有助于明确尿道下裂的病因， 而且为尿道下裂患儿的内分泌治疗提供了一定的理论基础。

三、 雄激素受体与尿道下裂的发生

正如前述， 睾酮及其活性代谢产物DHT作为体内最重要的两种雄激素对男性外生殖器的分化起着非常重要的作用， 但这种作用必须通过雄激素受体(AR)来介导， 靶细胞内AR功能正常， 才能保证雄激素效能的正常表达^［14］。因此， 男性外生殖器的分化和发育与AR密切相关。

近年来， 一些研究认为尿道下裂的发生与阴茎上AR的缺陷有一定的关系， 这种缺陷包括： ①组织细胞内AR的数量减少。Svensson等^［15］对11例尿道下裂患儿和16例正常对照组的包皮皮肤中AR水平的研究表明， 尿道下裂患儿包皮皮肤中成纤维细胞内AR平均浓度低于正常组， 并由此认为尿道下裂可能是由于生殖器皮肤靶细胞内胞浆AR数量减少所致。②AR与DHT结合力有缺陷。Schweikert等^［16］在对严重尿道下裂患者生殖器皮肤所培养的成纤维细胞中胞内和胞核DHT结合力研究后认为， 胞内和胞核DHT结合力的缺陷可能是一些严重尿道下裂患者生殖器发育缺陷的原因。③编码AR的基因突变使AR异常。Brown等^［17］的研究表明这个基因定位于X染色体长臂(Xq11-12)， 并以X连锁隐性遗传。Lubahn等^［18］发现AR基因由8个外显子组成， 第一个外显子编码AR的N端大区域， 第二、 三个外显子编码AR的DNA结合区， 第四至八个外显子编码AR的激素结合区。Kaspar等^［19］对会阴阴囊型尿道下裂患儿的AR基因进行研究中发现了两个点突变特征。④蒋学武等^［20］对先天性尿道下裂阴茎AR的研究后观察到各临床类型和不同阴茎发育状况的尿道下裂其包皮和龟头上AR数量差别不大， 并由此推测这些临床表现上的差异可能是由于受体功能不全或者存在受体亚单位上的异常。

随着对AR及AR基因研究的不断增多和深入， 新近的许多研究与以前的观点不同甚至相反。Bentvelsen等^［21］以敏感的免疫印迹技术测定15例尿道下裂患儿和7例正常儿童包皮中AR水平， 认为具有免疫反应性的AR水平下降不是孤立型尿道下裂的病因。Allera等^［22］对9例严重尿道下裂患者的AR基因编码序列进行分析， 发现8例患者的AR中氨基酸序列正常， 从而得出结论： AR编码序列的突变在孤立型尿道下裂患者并不常见。Hiort等^［23］和Sutherland等^［24］分别对孤立型尿道下裂患者外周血白细胞中提取的质粒DNA和阴茎组织中所提取的DNA进行多聚酶链式反应(PCR)、 单链构象多态性(SSCP)分析、 直接测序后， 认为AR基因突变很少与孤立型尿道下裂有关， 或者说AR基因突变不是大部分尿道下裂患者的主要原因。

总之， AR及AR基因的研究是尿道下裂病因研究向分子生物学方向的深入， 尽管两者间的关系目前尚未达到一致的认识， 但“AR功能异常存在于一小部分严重尿道下裂患者之中”的观点^［25］还是能为多数人所接受。

四、 表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)与尿道下裂

人类EGF是一种由53个氨基酸组成、 分子量为6 000 Da的耐热单链低分子多肽， 主要由颌下腺、肾脏、 胰腺、 十二指肠等分泌， 几乎存在于所有体液、 分泌物及大多数组织中。EGFR是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白， 已发现存在于成纤维细胞、 角膜细胞等各种各样器官的细胞中。EGF需与EGFR结合才能发挥其生物学效应。EGF能促进多种细胞增殖分化， 对呼吸道、 胃肠道、 泌尿生殖道和角膜上皮等上皮表面的正常新生和愈合起重要作用^［26］。

Gupta等^［27］的研究认为EGF有促进胎儿Wolffian管分化的作用， 其依据是： ①在Wolffian管分化的关键时期EGF水平是升高的； ②在仅存在EGF的条件下可观察到所培养的胎儿Wolffian管具有部分男性化表现； ③EGF及EGFR的含量及活性受睾酮所调节。

基于上述特征， El-Galley等^［28］对尿道下裂患儿和正常儿童包皮组织中EGF密度进行分析后发现， 前者的平均EGF值较后者是减少的， 而EGFR在两者无明显差别。从而得出结论： EGF的不足表达与尿道下裂的病因学和尿道下裂术后并发症(如尿瘘)有关， 尽管此结论还需要接受更多的检验， 但无疑是尿道下裂病因学说的一个补充。

参考文献

1黄澄如. 尿道下裂治疗现状. 中华小儿外科杂志， 1997， 18：1-2.

2Harris EL, Beaty TH. Segregation analysis of hypospadias: a reanalysis of published pedigree data. Am J Med Genet, 1993, 45:420-425.

3<