小儿膀胱输尿管返流(VUR)及反流性肾病的病因、 病理生理、 影像学检查及治疗等方面的研究， 近几年有很大进展， 但某些方面仍存有争论， 有些地方还难以理解， 有待深入研究。

一、 病因

小儿VUR的病因， 已不再认为是单一的输尿管口位置异常的病理过程。反流有种族差异和家庭遗传倾向， 且有男孩为婴儿期、 女孩为儿童期发病的双峰型高峰， 均提示小儿原发性VUR的病因属多源性， 多数学者^［1～3］认为应根据有无排尿功能障碍而分为2个亚型， 并提出不稳定性膀胱和非神经源性神经原膀胱(Hinman's综合征)是小儿VUR的根本原因， 前者膀胱充盈期和后者排尿期产生的逼尿肌收缩亢进(detrusor hypercontractility)均使膀胱内压升高， 改变了膀胱壁和膀胱输尿管交界处的解剖关系， 出现所谓“获得性膀胱输尿管交界处畸形”， 另方面增高的膀胱内压直接作用在尿液上也使之反流， 随着膀胱功能的完善， 无抑制收缩消退， 功能梗阻解除， 反流也自然中止。1996年Chandra等^［4］对61名婴儿(其中40名有原发性VUR)作尿流动力学检查， 发现97%男婴和77%女婴逼尿肌压力升高(＞3.92 kPa)膀胱排空不完全， 1～8个月后随访， 15例逼尿肌压力下降， 残余尿减少， 提出“婴儿期暂时性排尿功能障碍”的术语， 反映了婴儿期下尿路神经发育不成熟， 尿道括约肌和逼尿肌不协调。Kiruluta等^［5］在狗的实验中也发现随着膀胱内交感神经纤维的数量增加， VUR逐渐消退。因此婴儿原发VUR多属先天性， 儿童VUR常是获得性排尿功能障碍的结果。

二、 感染、 反流与肾损害

VUR与泌尿道感染关系密切， 但某些高度反流病例并无感染， 而另一些低度反流尽管用预防性抗生素却仍有感染。1992年国际反流研究中心欧洲分中心^［6］报告236名药物治疗Ⅲ°或Ⅳ°反流患者5年随访结果表明， 反流存在与否与尿路感染的复发无关。感染的关键在于膀胱高压及排空不完全， 膀胱高压破坏了膀胱粘膜屏障的完整性并使粘膜血流受损， 反流严重程度不是绝对因素， 临床上泌尿道感染多见于新生男婴， 原因也在于此。

小儿VUR中约30%～60%发生肾瘢痕， 以往过高估计感染在肾瘢痕发生上的作用， 有些双侧严重反流的男婴在出生时就有肾损害， 显然不是感染的结果， 宿主的防御机制和致病菌的毒力可能是一个因素， 但是膀胱出口梗阻、 膀胱持续高压对肾脏损害影响更大。防止肾瘢痕形成， 必须制止肾小球局灶性硬化， 已知细胞分裂素与肾小球疾病有关， 有可能反流性肾病的进展取决于细胞分裂素的分泌。Masashi等^［7］1996年测定32名VUR和/或肾瘢痕患者尿中白介素₆和白介素₈的水平， 结果白介素₈明显升高， 作者推测它将会成为早期发现肾瘢痕的有效标记。虽然VUR、 肾盂肾炎、 肾瘢痕三者之间的关系及发病机理还不完全清楚， 但尽早发现并及时治疗能阻止新瘢痕发生。

三、 VUR的影像学检查

膀胱造影仍为诊断及随访VUR的重要手段和标准方法， 60、 70年代常规用碘化物作排尿性膀胱尿道造影， 80年代开始采用直接放射性同位素膀胱造影， 其优点是可连续监测膀胱充盈及排尿期的图像， 减少生殖腺区域的放射线照射量， 其次是能电子计算膀胱容量及残余尿以及减少插导尿管感染的机会。非直接膀胱造影是动态肾扫描的组成部分之一， 通过排尿和排尿后肾盂和输尿管的图像， 经计算机获得资料分析反流曲线， 优点为膀胱处于生理的充盈状态， 有正常的排空动力， 缺点为增加放射线暴露量， 且必需有良好肾浓缩功能。1995年Diamond等^［8，9］推荐因人而异的小剂量荧光透视下排尿性膀胱尿道造影用于随访病例及家族性VUR的筛选， 方法简单， 并降低了卵巢区放射线的照射量。

小儿VUR对肾的损害是抑制肾生长， 肾瘢痕形成及肾功能丧失， 各种检测肾功能的方法如^99mTC-DTPA、 TC-巯基乙酰甘油三酯(Tc-mercaptoacetyletriglycine)以及马尿酸碘(iodine-hipparate)等都比较准确， 但不能常规应用。单光子发射型CT扫描(SPECT)^［10］通过电子计算机获得分肾摄取^99mTc-DMSA量的绝对指数， David等^［11］1996年研究的结论是若肾摄取量＜15.6%， 提示有不可逆的肾生长损害和肾永久性损害。以DMSA示踪的^99mTc肾扫描已广泛应用于肾瘢痕的检查^{［12，13］}， 诊断肾瘢痕的标准是DMSA摄取缺如或缺少， 肾实质变薄或平坦， 肾轮廓变形或楔形缺损。对肾瘢痕的检出率高出超声波2倍及IVU4倍， 能较早的检出肾瘢痕的存在。

四、 治疗方法

治疗小儿VUR的关键是尽早认识和建立有效的治疗方案， 并认真随访， 轻度反流早期小剂量持续性抗生素治疗不仅能预防泌尿道感染引起的肾损害， 而且对无扩张的反流也赢得了反流自发性消退的时间。中度反流如能用药物控制， 仍主张保守治疗， 虽然国际反流研究中心对Ⅲ°或Ⅳ°反流随机用药物或手术治疗， 5年后随访结果表明尿道感染复发率、 新瘢痕发生率两组无差异， 但药物治疗失败的严重型VUR仍是手术治疗的绝对指征， 抗反流的手术成功率已达95%～98%^［14］。

1984年O’Donnell和Puri^［15］最早用聚四氟乙烯(polytetrafluorothylene-polytef teflon)糊剂注入小猪膀胱内输尿管粘膜下， 开创了内窥镜下治疗VUR的途径， 发现注射后polytef部位周围被薄层的纤维包裹， 并维持坚实的原形， 对粘膜下输尿管提供了坚强支撑作用， 排尿时阻挡了尿液向外向上的流动， 从而阻止了反流。之后， 经内窥镜下注射治疗小儿VUR在临床上广泛应用， 方法简单、 安全和有效， 成功率为85%， 但有作者提到在动物模型中， polytef注射后会产生生物微粒远处游走现象， 1994年Hideshri^［16］在猪、 狗等模型中证实脑和肺组织在光、 电镜及放射性微量分析中均未见有polytef微粒。理想的注射物质应该具有可注射、 非抗原性、 非游走性、 容量稳定、 对人体安全等特点， 常用的3种物质是： 聚四氟乙烯、 硅氧烷和胶原蛋白， 前两者不起化学反应， 注射后宿主产生组织反应， 急慢性炎症， 病灶周围纤维化， 但它能较稳定地保留在人体内而无损害。牛皮胶原蛋白制品已应用于人类， 注射后植入片日益分离成内生性人胶原蛋白， 对人体安全、 可靠， 由于它的生物递质行为， 植入量随时间而减少， 1年后随访， 治愈率仅58.5%^［17］， 另有推荐用非自身性软骨细胞悬浮液、 自体软骨聚合物凝胶溶液、 自身真皮胶原蛋白及第二代胶原蛋白(GA_x65)等作为注射物质^{［18～20］}， 均处于动物实验阶段。选材目标应是稳定性好， 无免疫反应。由于内窥镜注射治疗VUR还存有一些不尽如人意的地方， 近来在国外已有所减少。

腹腔镜经膀胱外lich-gregoir输尿管再植术在动物及人体上均有尝试， 最近日本Okamura等^［21］连续报道了腹腔镜结合内窥镜三角区成形术治疗原发性VUR成功的病例， 虽具有切口小、 康复快等优点， 但操作时间长， 费用大， 长期疗效尚需随访。

参考文献

1Terry DA， Billy SA， James AR. Commentary: vesi-coureteral reflux. J Urol, 1992, 142:1758.

2Stephen AK. Relationship betoween dysfunctional voiding and reflux. J Urol, 1992, 142:1703.

3Sillen U, Hjalmus K, Ailim M, et al. Pronounced detrusor hypercontractility in infants with gross bilateral reflux. J Urol, 1992, 148:598.

4Chandra M, Hope M, Melinda M. Transient urodynamic dysfunction of infancy: relationship of urinary tract infections and vesicoureteral reflux. J Urol, 1996, 155:673.

5Kiruluta HG, Praser K， Owen L. The significance of the adrenergic nerves in the etislogy of vesicoureteral reflux. J Urol, 1986, part 2 136:232.

6Mobius TT, Brunier E, Ebel KD, et al. Cassation of vesicoureteral reflux for 5 years in infants and children allocated to medical treatment. J Urol, 1992, 142:1662.

7Masashi H, Kohei S, Nobuo O, et al. Elevated interleukin-8 levels in the urine of children with renal scarring and/or vesicoureteral reflux. J Urol, 1996, 155:678.

8Kleinman PK, Diamond DA, Karellas A, et al. Tailored low-dose fluoroscopic voiding cystourethrography for the revolution of vesicoureteral reflux in girls. AJR, 1994, 162:1151.

9David AD, Paul KK, Melissa S, et al. The tailored low dose fluoroscopic voiding cystogram for familial reflux screening. J Urol, 1996, 155:681.

10Groshar D, Embon OM, Frenkel A, et al. Renal functional and ^99mtechnetium dimercaptosuccinic acid uptake in single kidneys: the value of in vivo SPECT quantitation. J Nuel Med, 1991, 32:766.

11David G, Viviana G, Irit W, et al. Detection of permanent damage in kidneys with vesicoureteral reflux by quantitative sigle photon emis