小肠缺血再灌注损伤(ⅡR)是临床常见病，多发病的病理基础，可引起多器官功能衰竭，以肺损伤所致的呼吸窘迫综合征(RDS)无为突出，病死率亦很高^［1］。近年来，围绕ⅡR引起肺损伤的机理和治疗，国外学者进行了一系列研究，本文就此作一综述。

一、ⅡR引起肺损伤的机理

1.氧自由基学说

自1981年Granger首次提出黄嘌呤氧化酶(XO)依赖性氧化剂介导ⅡR相关微循环损伤后，这一理论已被多次实验证实并推广到解释其他一些器官、组织的损伤中。黄嘌呤氧化酶有两种形式，即还原型(XD)和氧化型(XO)。正常情况下，XO仅占总量的15%，而缺血时，通过蛋白水解作用和激活的巯基群作用，大量XD迅速转化为XO，而使XO占总量的85%。肠道粘膜缺血时，细胞内ATP在20分钟内即可完全降解，生成次黄嘌呤，次黄嘌呤对肠系膜毛细血管的穿透性从正常情况下的20μm迅速升高到200μm。再灌注时，增多的XO作用于次黄嘌呤，在2～5分钟内生成大量氧化剂：氧自由基(O₂)和过氧化氢(H₂O₂)，二者一方面直接损伤肠粘膜并增高全身微循环通透性，另一方面通过Harber-Weiss反应生成大量羟自由基。肠道富含Fe³⁺，超氧化物又抑制了Fe³⁺向Fe²⁺的转化。高浓度Fe³⁺的存在进而加速了Harber-Weiss反应，产生了更多的羟自由基。羟自由基能够从细胞膜的不饱和脂肪酸链上夺取甲基氢原子，进而启动脂质过氧化反应，生成L-Loo和LOOH。这些物质激活中性粒细胞，释放氧化剂和多种蛋白酶，如MPO和弹力蛋白酶，进一步加重肠粘膜和各器官组织的微循环损伤^［2～4］。

2.肿瘤坏死因子(TNF)的作用

细胞因子被认为是早期引起器官损伤的物质，参与多种炎症过程。在某些疾病中，TNF升高的水平与疾病的严重程度密切相关。Colletti在鼠肝脏缺血再灌注损伤研究中发现：肝脏缺血再灌注后，血中TNF升高，继而出现肺损伤，表现为，中性粒细胞浸润，肺水肿和肺泡间质出血。预防性应用抗TNF血清可以减轻中性粒细胞浸润并完全抑制肺水肿和出血［5］。Sorkine等也证实：ⅡR时，从缺血肠道进入体循环的脂多糖可激活巨噬细胞以及循环血液和组织器官中的单核细胞释放TNF，使中性粒细胞聚集，粘附于内皮细胞，引起肺损伤。因而，TNF在ⅡR后发生的败血症和肺功能衰竭中具有重要作用^［6，7］。

3.浸润的中性粒细胞通过弹力蛋白酶的作用

90年代初期，有学者发现：当浸润的中性粒细胞被激活时，可释放弹力蛋白酶引起肺损伤。弹力蛋白酶降解肺基底膜的弹力蛋白，激活其他消化酶，如明胶酶，增强其损害作用。中性粒细胞产生的氧代谢产物抑制了特异性弹力蛋白酶抑制剂--A1蛋白酶抑制的活性，从而增强了弹力蛋白酶的活性，强化了其对肺的损伤作用。因此，毒性氧代谢产物和中性粒细胞的弹力蛋白酶的协同作用可能是引起肺损伤的最终原因^［8］。

4.磷脂酶A₂(PLA₂)的中介作用

PLA₂被认为是一种联系局部与全身炎症的介质^［9］。小肠粘膜缺血时，细胞间PLA₂活性显著增强，缺血时产生的血栓素、5-HT以及再灌注时组织再氧化产生的氧自由基，及其代谢产物通过受体后途径进一步增强PLA₂的活性。PLA₂降解细胞基底膜脂质，产生的降解产物血小板活性因子、白三烯B₄等启动中性粒细胞。使得循环血液中的多形核中性粒细胞在小肠再灌注1小时后迅速达到峰值。进入肺组织的多形核中性粒细胞黏附在肺内皮细胞上，损坏细胞并形成肺毛细血管漏，进而造成肺功能紊乱^［10］。

5.协同作用机制

近几年的研究倾向认为：ⅡR所致肺损伤更可能是多因素协同作用的结果，中性粒细胞和内皮细胞通过激素和局部循环的相互作用起决定性意义。氧自由基、蛋白酶、细胞因子、内毒素、补体活性物质、PAF和一氧化氮(NO)都可能是效应分子。急性肺损伤时，中性粒细胞粘附在内皮细胞上，创造了发病的微环境，中性粒细胞产生并释放氧化剂、蛋白酶和阳离子蛋白，造成肺毛细血管内皮细胞损伤，微血管完整性受损和肺功能紊乱。此外，ⅡR还使肺释放血栓素(TXA₂)导致微血管功能异常，造成肺损伤^［11］。再灌注时，肠道尚可产生扩血管因子--内源性组胺，通过H₂-受体参与缺血后肺损伤^［12］。PAF可以增加血管通透性，引起小肠坏死和肺微血管损伤^［13］。

二、ⅡR所致肺损伤的治疗

目前，对于ⅡR所致肺损伤，只能对症处理，其并发症和病死率居高不下，为此，针对与其发病相关的大分子和细胞因子进行了一系列治疗性研究。

1.Pentoxifylline(潘妥司范林)

潘妥司范林是一种甲基黄嘌呤衍生物，Mary等学者运用活体肺荧光视频显影术观察了潘妥司范林对ⅡR所致肺损伤的治疗效果，他们通过阻断SD大鼠肠系膜上动脉45分钟再灌注120分钟制成动物模型，并行右胸切开术以进行肺视频显影，观察荧光物质标记的白蛋白渗入肺泡的量，同时连续记录血流动力学改变。实验发现，ⅡR引起肺大分子漏和循环血流动力不稳，表现为平均动脉压和心输出量不稳，代谢性酸中毒，而缺血30分钟后予潘妥司范林减轻了肺大分子物质的外漏，减少了心输出量，但对于平均动脉压，心率和代谢性酸中毒无纠正。实验证实：潘妥司范林减轻了肺泡血管漏，从而抑制了肺大分子物质外漏，同时改善了心输出量。因此，有益于ⅡR所致肺损伤，这种作用可能与下述因素有关：①降低白细胞黏附性^［14］；②抑制TNF转录^［15］；③抗凝血酶3的作用；④以及扩张肺静脉，提高心输出量，改善气体交换和通气-血流等。

2.抗氧化剂

氧自由基是ⅡR所致肺损伤中的一个重要因素。国外学者通过实验观察了抗氧化剂丙酮酸盐对ⅡR所致肺损伤的预防作用。他们向ACI大鼠的小肠内注入含0.32g丙酮酸盐的流质10ml，然后夹闭肠系膜上动脉45分钟后去除阻断60分钟制成模型。用腔内增强的化学发光物质测定肠道活检标本中ROI的产量，发现缺血后即刻、再灌注30分钟，60分钟，治疗组ROI产量较对照组至少降低了80%。电镜观察显示：治疗组肠道粘膜微绒毛和腔隙受累，且无明显的中性粒细胞浸润。故此，丙酮酸盐可以有效地预防ⅡR所致肺损伤^［3］。研究表明：丙酮酸盐通过抑制超氧化物的形成，清除相对稳定的氧中间体，过氧化氢生成水和CO₂，从而抑制氧自由基的生成，另外，丙酮酸盐还通过积聚内源性抗氧化剂而发挥其抗氧化作用。另一途径的抗氧化剂是XO抑制剂，以别嘌呤醇及其长效代谢物羟基嘌呤醇为代表。实验表明：10～20um的细胞外别嘌呤醇或羟基嘌呤醇即可有效地抑制XO活性，显著降低ⅡR引起的肠粘膜损伤，阻断ⅡR所致肺损伤的病理基础，从而保护了肺功能［2］。

3.TNF可溶性受体

有资料表明：TNF可溶性受体对ⅡR所致肺损伤有显著疗效。有人用SD大鼠结扎肠系膜上动脉造成缺血60分钟继之4小时再灌注制成模型。将模型随机分为4组：①ⅡR组；②TNF抗体治疗组；③TNF可溶性受体治疗组；④单纯开胸对照组。分别以¹²⁵Ⅰ标记的小牛血清白蛋白和组织学检查作为测定肺通透性和器官损伤的指标。实验发现：再灌注30分钟、60分钟后血浆TNF浓度较缺血前明显升高，而对照组TNF仍保持基础水平，再灌注后4小时，肺微循环内中性粒细胞积聚明显，并出现肺微血管漏。再灌注前予1mlTNF抗体治疗的大鼠微循环中中性粒细胞积聚有所减少，肺微血管漏有所减轻；而再灌注前予200μg人重组TNF可溶性受体的治疗组，肺损伤的减轻更为明显。两组治疗组的TNF浓度均较非治疗组明显降低。这一结果证实了TNF可溶性受体对ⅡR所致肺损伤有显著疗效。另外，消除氧自由基是对抗氧化剂对ⅡR引起肺损伤的另一途径。三碳化合物丙酮酸盐被认为是一种氧自由基清除剂，可以抑制活性氧中间体的产生和中性粒细胞的浸润，从而预防肺损伤^［3］。

4.NO

近年出现一种学说认为：ⅡR时肺内可溶性一氧化氮合成酶(iNOS)活性升高，作用于左旋-精氨酸(L-Arg)，内源性一氧化氮(NO)合成增多，通过其扩血管作用和调节肺血管对TXA₂反应性，改善肺动脉高压和动脉氧合作用，降低中性粒细胞的黏附性和活性，从而维持肺微血管壁的完整性。有学者以SD大鼠缺血120分钟再灌注60分钟制成ⅡR模型，通过测定L-Arg转化为左旋-瓜氨酸的量了解iNOS的活性改变，并测定进入肺的伊文思染料(EBD)作为肺微血管功能紊乱的指标。治疗组在再灌注60分钟后静脉内注射300mg/KgL-Arg结果表明：ⅡR后iNOS活性较对照组增高了6倍，EBD浓度较对照组增高了30%。因此，L-Arg可防治ⅡR所致肺损伤。进一步实验发现：气管内直接吸入NO，可以降低肺动脉高压，而不引起体循环低血压。临床实验表明：ARDS患者持续性滴入低浓度NO后，NO优先分布于通气充足肺泡，而分布到肺泡塌陷或有积液的区域极少。这种选择性分布使得肺通气良好的局部血管扩张，血流量增多，提高了氧饱和度，改善了通气/血流比，显著缓解了ARDS患者的症状。这种疗效比常规的静脉注射血管扩张剂的效果显著，且不会引起体循环血管扩张等副作用。不过，目前对于NO治疗ARDS的剂量、给药时机及毒、副作用尚有待深入研究。总之，关于NO的临床使<