NWTS(National Wilms Tumor Study)第5次学术研讨会1997年6月8日在美国西雅图NWTS统计中心召开。会议内容为试验性治疗和生物学研究。 会议进行了NWTS-4从1985~1994年研究总结, 对3 335例注册的研究组和随机抽样1 857例病例进行试验性治疗研究及随访研究。

一、 NWTS-4试验性治疗

本阶段将肾母细胞瘤(WT)分为高危组和低危组。分组标准如下。

低危组: 包括① Ⅰ期/FH/标本重量≤500 g/年龄≤2岁。② Ⅱ/FH。 ③ Ⅰ/FA(间变)。

高危组: ① Ⅲ/FH/标本重量≤500 g/年龄≤2岁。② Ⅳ/FH。 ③ Ⅳ-CT/FH。 ④ RTK(RH abdoid tumor of the kidney)。 ⑤ cCSK(肾透明细胞肉瘤)。

结果: NWTS-4无瘤生存率和生存率分布见附表。研究组和抽样组统计结果无显著性差异。治疗方案与临床应用标准经NWTS-5确认并推荐临床应用。

附表 NWTS-4无瘤生存率和生存率分布(%)分组期/型无瘤生存率生存率 2年4年2年4年低 Ⅰ/FH94.9 92.3 98.7 97.3 危Ⅰ/FA87.5 87.5 87.587.3 组Ⅱ/FH85.9 84.1 97.0 95.1 小计91.389.1 97.9 96.3 高Ⅲ/FH91.1 89.798.2 95.2 危Ⅳ/FH80.6 77.4 89.5 81.8 组Ⅳ/CT/FH83.3 83.3 83.3 83.3 小计87.685.894.9 90.7 总计90.188.0 96.6 94.5 CCSK84.1 80.1 100 95.8 二、 NWTS-5试验性治疗和生物学研究

从1995年8月14日~1996年12月, 在NWTS-3、 4研究期间,抽500例注册的研究组病例 作回顾性研究总结,得到非常满意结果。 NWTS-5把病例分为5组: ①估计临床和生物学研究的 重要性; ② 单纯随访临床评估; ③单纯随访生物学的评估; ④ 其他与预后有关因素; ⑤ 统计学处理。

(一) 病理学研究

病理分类重点是UH型。根据区域淋巴结、肿瘤包膜、肾窦血管及血管瘤栓情况, UH型存在间变细胞是唯一标准,表示瘤内有多倍体细胞存在。多型核特征: ①细胞核是附近核的3倍,染 色质深染; ② 多倍体着丝点图像。这两者必须在同一标本上看到才可诊断UH/FA/WT。 新的定义强调间变型细胞是退行性变核的改变,局限在原发瘤内明显呈局灶性改变。 如果具备下列 条件者,为弥散型间变; ① 在肾外任何部位出现间变,包括肾窦血管、肾包膜浸润、转移淋巴 结; ②在随机活检标本中看到间变细胞; ③细胞核的多型性也是诊断UH/FA/WT的标准。 根据 NWTS-1~4试验治疗,发现间变细胞对治疗有较高的抗药性。

CCSK又称为小儿骨转移性肾肿瘤,是一种具有一定特征的小儿肾肿瘤。 该瘤常早期广泛 转移,包括骨、 脑、 软组织, 复发率及病死率高。 其病理特点: ①呈树枝状血管网结构, 基 质里有纺锤体,细胞间有再分支的瘤巢或规则的索状物, 瘤细胞大小规则,有分散的染色质, 核 仁不显, 有丝分裂少,分散的肾小球与肾小管; ② 基质玻璃样变; ③ 上皮型CCSK,柱状的肿瘤 细胞排列成细胞索是CCSK的另一个特征。

RTK是常发生在1岁以下婴儿、 浸润性很强、预后很差的小儿肾肿瘤, 常易与WT混淆。 其 特点是:有很大的瘤细胞, 水泡样, 核仁单一, 胞浆充满整个细胞,并有间断细丝组成; 有与肌 源性、 神经源性、上皮性肿瘤不同的免疫组化反应; 常伴第2个神经系统肿瘤及高血钙症,早 期淋巴、 血道转移。 尤其是婴儿, 应注意鉴别。

病理分期: NWTS-5有以下改进和变更。

Ⅰ期: ①肿瘤局限在肾, 可完整切除; ②有完整无损的肾外包膜;③手术前肿瘤无破裂或未 活检; ④肾窦的血管没有受侵犯; ⑤肿瘤不存在于切口边缘或切口之外。

Ⅱ期: ①肿瘤伸展到肾外, 但可完整切除; ②伸展到肾及肾窦外血管;③手术前或术中有针 穿刺活检或肿瘤有溢出,证实在侧胁及腹膜表面有肿瘤; ④没有证实切缘有肿瘤残余。

Ⅲ期: ①残余的非血源性肿瘤存在于腹腔内;②发生以下任何一种情况者: ○a 肾门、主动脉旁、腹腔、盆腔有淋巴结受累; ○b肿瘤已穿透腹膜面呈隆突结节; ○c 腹膜表面发现有肿瘤移植物; ○d 手术后大体或镜下发现肿瘤位于切缘; ○e不能完全切除原发瘤(含已浸润到毗邻器官); ○f 术前肿瘤自发破裂或术中损伤破裂, 肿瘤溢出,严重污染盆腔和腹腔者。

Ⅳ期: ①有血、淋巴道转移(同前); ②X线胸片未能诊断的肺结节,但CT片可疑者, 需切除 活检病理证实, 否则不可给予肺放疗。

Ⅴ期: 诊断时存在双侧病变者, 同时发病BWT按分侧标准定期。

(二) 化疗计划及改良

NWTS-5的化疗计划随年龄、肿瘤分期、肿瘤重量、组织分型而改变。 小于6个月的婴儿按总化疗量的一半给药; ≥12个月按全量给药。以下标准基础是年龄≤24个月, 瘤重≤500 g, FH型/局部或弥散型间变型。手术日定为零日。 化疗必要的第1个剂量从零日开始。如果中性 粒细胞计数?×109/L, 血小板?×109/L者,禁止给予放线菌素D、 阿霉素、 卡铂、 环磷 酰胺或VP-16。手术后第7天以内按零周算。

EE-4A方案:

Dactinomycin: 每次0.045 mg/kg, 静脉推注,最大不得超过2.3 mg, 手术后第5天 开始用药, 以后第3、6、9、12、15、18周各用药1次,总量为1.35 mg/m2。 30 kg以上小 儿, 单次剂量不得超过2.3 mg。

VCR: 每次0.05 mg/kg, 静脉推注, 最大剂量2 mg。手术后第7天开始, 每周1次×10次。 维持量1.5 mg/m2。 30 kg以上者单剂量最大2 mg。 与上药联合用药时VCR每次0.067 mg/k g, Dactinomycin单剂量不得超过2 mg。

DD-4A方案:

Dactinomycin: 剂量同上。 手术第5天给药,以后为第6、 12、 18、 24周各1次, 第 6周起剂量减50%, 为0.0225 mg/kg(加全肺放射量时, 或按0.675 mg/m2算)。

VCR: 用法同EE-4A方案。

阿霉素: 手术后第3、 9周给药, 按每次1.5 mg/kg, 静脉推注; 第15、 21周, 按1 mg/kg。 30 kg以上者30 mg/m2。加腹、 肺放射者减量50%(0.75 mg/kg)。

方案Ⅰ:

VCR: 第2、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10周给药(方法同上)。

阿霉素: 第0、 6、 12、 18、 24周给药。

环磷酰胺: 第0、 6、 12、 18、 24周给药。 14.7 mg·kg-1·d-1, 用3天, 加入200 ml 葡萄糖溶液中, 60分钟滴完。 30 kg以上者440 mg/m2, 用3天。

MESNA(中文名不详): 每次3 mg/kg, 每天4次, 用3天,每次加10 ml NS, 15分钟内静脉推 注, 30 kg以上者, 90 mg/m2, 每天4次,用3天。 第6、 12、 18、 24周给药。

VP-16: 3.3 mg/kg, 每天1次, 用5天, 加入200 ml葡萄糖溶液中,60分钟滴完。 第3、 9、 15、 21周给药。 30 kg以上按100 mg/m2,每天1次, 用5天。

白细胞生长因子: 在疗程最后一天给药,也可根据WBC及血小板数处理。 同时用预防性抗 生素6个月。

卡铂: 第0、3、9、12、18、21周给药。 16.7 mg,每天1次, 用2天。30 kg以上者用 500 mg/m2, 用2天。若在卡铂同一天亦用VP-16, 则先用VP-16。

(三) WT临床治疗方案

Ⅰ期: Ⅰ/FH(年龄≤24个月、瘤重≤500 g,这是各期同条件)、Ⅰ/FA, 用肾切除+EE-4 A方案。

Ⅱ期: Ⅱ/FH、 Ⅱ~Ⅲ/FA+Ⅲ/FH, 用肾切除+腹腔放射+DD-4A方案。

Ⅲ期: Ⅳ/FH/FA, 用肾切除+肺、 腹放射+DD-4A方案。Ⅱ~Ⅳ期/FH/UA(diffuse an aplasia), 用方案Ⅰ+腹、 肺放疗+再肾切除。

Ⅴ期: WT/FH, 各肾分别分期接受治疗。

CCSK: Ⅰ~Ⅳ期, 按NWTS-1标准, 年龄≤6个月不放疗,其余全部放疗, 用方案Ⅰ。

RTK: Ⅰ~Ⅳ期, 用环磷酰胺、 VP-16、 卡铂、 mESNA、 白细胞生长因子及预防性抗生素。

(四) 放射治疗准则

1. 按NWTS-1, 婴儿?个月者,无论肾肿瘤类别均不放疗。

2. Ⅰ~Ⅱ/FH不用放疗。

3. 肾切除日为零日,放射治疗最迟不要超过第9日, 每天(野)量180 cGy, 每周5天,总量不 超过3 060 cGy(包括肝、 膈、 肺)。

4. 与放线菌素D、阿霉素联合用药时有协同作用, 化疗量应减50%,否则可增加肺合并症。

5. BWT或半肾切除者放疗注意保护残余肾组织。

6. CCSK, Ⅰ~Ⅳ期手术后全部接受放疗, 年龄?个月者例外。

7. RTK, Ⅰ~Ⅱ期手术后9天前尽早开始放疗,Ⅲ~Ⅳ期根据残余瘤、 转移瘤情况选择部位。

注意放疗副作用及随访。

(五) NWTS-5的外科指导原则

1. 术前CT,注意肾静脉、下腔静脉、肝静脉以上有无瘤栓;肿瘤包膜已被浸润穿透者用延 期手术; 术前化疗用DD-4A方案治疗6周后复查CT,待瘤栓、 主瘤缩小, 包膜清楚后再作主瘤 切除。

2. 巨大肿瘤, 因CT难以诊断直接浸润程度,术中挤压可能导致破裂溢出、 污染(属Ⅲ期), 应按不可切除的WT处理,建议用DD-4A方案化疗后手术。