肾小球硬化是肾小球一种不可逆的病理类型，是多种慢性进行性肾脏病发展至终末期的主要病理基础。对其发生机制及防治的研究近年有长足进步，特别是近年血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物在延缓硬化进展方面取得令人鼓舞的进展。这些主要在成人中的成果令儿科工作者考虑，在生长发育迅速的小儿时期肾素-血管紧张素系统(RAS)的特点^［1-9］对肾小球硬化防治的影响。故就此综述于下。

一、幼龄期的肾小球硬化

先天性孤立肾患儿常见肾小球硬化，幼年期单侧肾切除后残存肾肾小球硬化的发生率显著高于成年行单侧肾切除者^［1-4］。生长发育中的肾脏对于肾单位丧失后的适应及代偿有异于成人肾之反应。这方面的实验研究多是在一侧或5/6肾切除的动物中进行。

1.幼龄肾切除后对全身一般情况的影响：Ikoma等^［4］对32天及3月龄的Wista鼠行肾次全切除后观察6周，体重增长均较假手术对照组滞后，幼鼠体重由(74±2) g增至(149±9) g，而假手术组为(77±3) g增至(211±7) g；成年鼠中则依次分别为(229±4) g增至(244±6) g和(228±4) g增至(295±5) g。血中BUN术后6周时幼鼠组为(74±11) mg/dl，成年鼠为(58±8) mg/dl。

2.尿蛋白的变化：单侧肾切除后成鼠或幼鼠都出现尿蛋白增加，但幼鼠更显著^{［10，11］}。Okuda等^［11］报告4周幼鼠或10周SD鼠行一侧肾切除后16周时幼鼠尿中蛋白较成鼠增多，36周观察期结束时两组鼠蛋白尿差异有显著意义(P＜0.004)。O'donnal等^［3］报告幼鼠单侧肾切除后除尿蛋白增多外，肾中硬化肾小球也是幼鼠者多^［3］。

3.肾脏血流动力学改变：无论是成鼠或幼鼠，单侧肾切除后都出现肾小球滤过率(GFR)、肾血浆流量(RPF)、单个肾小球滤过率(SNGFR)、单个肾单位肾血浆流量(SNRPF)都明显增加^{［11，10］}。与成鼠相比，幼鼠上述血流动力学改变更明显^{［3，4，10，11］}。O'donnal等^［3］的研究表明幼鼠单肾切除后4周与相应对照比，SNGFR和SNRPF分别增加53%和69%，入球动脉阻力(RA)和出球动脉阻力(RE)分别下降42%和45%；而成鼠中则SNGFR和SNRPF分别增加50%和43%，RA和RE分别下降24%和28%。而且幼鼠中单个肾单位滤过分数(SNFF)的下降；而成鼠则无SNFF的变化。

4.肾脏形态学变化：无论是成鼠或幼鼠单侧肾切除后都出现残存肾的肥大^［3，4］，但幼鼠的这种适应性、代偿性肥大更明显。单侧肾切除后5个月，幼鼠残存肾较对照增重72%，而成鼠只增重40%^［4］。通过对平均二维肾小球面积(PAmean)的研究也证实肾次全切除后幼鼠肾小球肥大也较成鼠者明显^［4］，这种PAmean的增加与肾小球硬化正相关^［12］。超微结构的研究也显示，幼鼠这种残存肾的肾小球过度肥大有肾小球毛细血管丛体积的过度增大、不规则的巨大毛细血管袢。伴随之有足细胞的肥大、胞浆稀疏、足突消失，进一步则是细胞自其附着的肾小球基底膜(GBM)上脱落，并与肾小囊粘连，发生节段性硬化^{［13，14］}。多数报告均指出肾单侧或次全切除后残存肾发生肾小球硬化在幼龄者较成年者更多，如Ikoma等^［4］报告次全切除后幼鼠之硬化指数显著高于成鼠者，二者分别为0.69±0.15和0.26±0.07(P＜0.025)。

5.为观察在发育过程中激素对发生肾小球硬化有无影响，Sakemi等^［15］利用SD大鼠进行观察，6周时行一侧肾切除术，然后分3组，分别在生后6周(即肾切除术同时)、3个月、6个月对大鼠行阉割术，并与未阉割者对照观察，发现于实验末(6个月时)幼龄即行阉割者硬化最少，分别为(5.4±3.4)%、(10.0±5.3)%、(23.8±10.6)%和(24.1±12.4)%。同时有平行的生长激素、生长激素介素(somatomedin-C)的相应变化，该作者认为在一侧肾切除鼠中，男性激素对肾小球硬化的发生有一定影响。

二、肾素-血管紧张素系统(RAS)在幼龄的某些特点

近年ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ATIRA)类药物用于延缓肾小球硬化的进展已有诸多报导^［16-20］。对于Ⅰ型糖尿病肾病患者能延长达到透析和肾移植的时间^［21］。在成人患者中证实，ACEI苯那普利能延缓不同病因引起的肾脏疾病的进展^［22］。儿科工作者在借鉴这些成人中经验时应注意RAS在幼龄时的一些特点。

RAS在胎儿期的变化：已知胎儿血浆肾素活性和血浆血管紧张素Ⅱ(AⅡ)显著高于其母和成人者。胎儿循环中的肾素源自胎肾。在人类胎龄5～6周时肾素已见于中肾、8周时已见于后肾。胎肾中肾素合成细胞见于肾内大血管，如肾动脉分支、弓形动脉、小叶间动脉及入球小动脉；随胎龄增长，这一分布逐渐趋向于与成人者相同的球旁器官处。血管紧张素原在胎内也有一动态变化过程，鼠胎11 d时可于卵黄囊检出，与成年期不同，肝脏不是其在胎儿期主要合成部位，而主要来自脂肪细胞、脑和肾，直至新生动物其水平仍低于儿母者。有关ACE的个体发育过程的变化，经研究发现鼠胎18 d时ACE首先于肺被检出，其后于肺、肾中增高，生后1～2月降至成鼠水平。ACE在肾内的分布也有一变化过程，在人胎ACE见于近端曲管、S形小球裂隙、和已发育的肾单位的肾小球毛细血管，随成熟过程，肾小管及小管周毛细血管处ACE表达日益明显，而小球处变得不明显。

功能方面，成年动物中AⅡ对血压调节、肾血流动力学、水电解质平衡起重要作用，而对于生长发育中的胎儿及幼龄动物还是一促肾生长因子，在肾的生长发育中发挥重要作用。近年还注意到AⅡ的两种受体AT1R和AT2R在胚胎发育不同时期表达的数量不同、表达的部位也不同^［6］。胚胎发育早期AT2R占优势，主要见于迅速生长的组织，如未分化的间充质、肠、结缔组织；生后则数量减少且分布与成人同。AT1R见于胎盘、肝、主动脉、肾、肾上腺、肺和脉络丛。胚胎发育后期AT1R逐步占优势，且主要表达于较成熟的肾单位节段^［6］，出生后AⅡ主要通过AT1R参与肾脏进一步发育。有作者观察到胚鼠AT2R基因异常者伴发先天尿路梗阻。在人类患先天性肾和输尿管异常者也发现有AT2R基因突变。出生后如灭活或去除ATIR则影响小鼠肾盂的发育^［23］。

由于ACEI类药物能迅速通过胎盘屏障，从而抑制孕母及胎儿AⅡ的作用，因而可影响到胎盘的血液灌注和胎儿肾小球的功能，已有报导孕妇口服ACEI 可致新生儿肾发育异常^［5］，此外还可致羊水少、宫内胎儿生长落后、早产、骨骼畸形、动脉导管未闭、肺发育不全等，故一般认为整个孕期应禁用ACEI类药物^［24］。

Fogo等^［25］给4～5周幼鼠及3个月成鼠以ACEI类药物依那普利，用药10周，发现幼鼠组肾较对照为轻，且PAmean明显较对照小(5.37±0.22×10^-3 mm²和6.60±0.2，P＜0.005) 而成鼠改变不明显，提示此类药物在生后早期应用有可能影响肾的发育。

综上看出：(1)当各种内因或外因致肾单位减少或丧失时幼龄肾在适应和代偿这一变化过程中，较成熟肾易于发生肾小球硬化。(2)当前在儿科应用ACEI、ATIRA类药物治疗高血压、蛋白尿等取得良好疗效的同时，还应注意到RAS在肾的生长发育中起重要作用，故此类药物孕期应禁用；新生儿期或小婴儿期的应用还宜进行更多的研究和观察。

基金项目：北京医科大学CMB基金资助项目

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