【摘要】目的了解不同的性发育抑制性药物对特发性中枢性性早熟(ICPP)女性患儿生长速度、生长激素结合蛋白(GHBP)及胰岛素样生长因子1(IGF-1)的影响。方法采用对青春期生长呈不同影响的达那唑和促性腺素释放激素(GnRH)类似物，共治疗ICPP女性患儿23例，对比治疗前后患儿的生长速度、血清GHBP、IGF-1和性激素的改变。结果两药均能抑制副性征。15例经达那唑治疗后，生长速度从(6.8±1.5)cm/年增至(8.4±1.6)cm/年，不伴骨龄加速；血GHBP从(7.2±3.0)% 降至(4.6±2.7)% ，血IGF-1从(11.1±2.9)mol/L增至(12.5±3.5)mol/L、阴道涂片表层细胞数从(28.2±2.7)% 减少至(12.0±2.0)%，血睾酮从（0.5±0.4）nmol/L升至（1.0±1.0）nmol/L，但仍在女孩青春期正常范围内，尿生长激素无明显改变。8例经GnRH类似物治疗后，生长速度从（7.8±3.3）cm/年降至（5.6±1.8）cm/年，骨龄增长速度减慢一半，血GHBP从(6.0±2.7)% 增为(8.0±2.3)% ，血IGF-1从(15.8±2.7)mol/L显降至(10.6±3.0)mol/L、血雌二醇从(64±10)mol/L降至(21±5)pmol/L、血睾酮从(1.42±1.14)nmol/L显降至（0.48±0.20）nmol/L。结论达那唑和GnRH类似物都能使ICPP女性患儿的血雌二醇下降，并抑制性征，但两者对生长速度，血GHBP、IGF-1、睾酮水平的影响是相反的。

The effect of Danazol and GnRH analogue on the growth and somatotropin axes in girls with idiopathic central precocious pubertyDU Minlian, SU Yunyun, HUANG Xingqiang. Department of Pediatrics, The First Hospital of Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510080

【Abstract】ObjectiveTo recognize the changes in growth velocity, serum levels of growth hormone binding protein (GHBP) and insulin-like growth factor-1(IGF-1) in patients treated with different medicines to inhibit the precocious sexual development.MethodsThe girls with idiopathic central precocious puberty(ICPP) were treated with Danazol or GnRH analogue, which have different effect on puberty growth. The changes of the growth velocity, GHBP, IGF-1 and sex steroids were observed during treatment.ResultsThe results showed that both drugs could inhibit secondary sexual characteristics. The growth velocity was significantly accelerated after Danazol treatment from (6.8±1.5)cm/yr to (8.4±1.6)cm/yr, while bone age did not advance; the serum level of GHBP decreased significantly from (7.2±3.0)% to (4.6±2.7)%; serum level of IGF-1 increased significantly from (11.1±2.9) mol/L to (12.5±3.5) mol/L; the numbers of cell in vaginal smear diminished significantly from (28.2±2.7)% to (12.0±2.0)%, serum level of testosterone increased significantly (within the normal range of puberty girls) from (0.5±0.4) nmol/L to (1.0±1.0) nmol/L; but there was no changes in urine growth hormone. After GnRH analogue treatment, the growth velocity was significantly reduced from (7.8±3.3) cm/yr to (5.6±1.8) cm/yr, advance of bone age was inhibited by one half, serum level of GHBP increased significantly from (6.0±2.7)% to (8.0±2.3)%, IGF-1 was reduced significantly from (15.8±2.7) mol/L to (10.6±3.0) mol/L, estradiol decreased significantly from (64±10) pmol/L to (21±5)pmol/L, testosterone decreased significantly from (1.42±1.14) nmol/L to (0.48±0.20) nmol/L.ConclusionBoth drugs could inhibit the secondary sexual characteristics and led to decrease of estradiol, but both drugs have opposite effects on serum level of GHBP, IGF-1, testosterone and associated growth velocity.

【Key words】Puberty, precociousCarrier proteinsInsulin-like growth factor ⅠDanazolGonadorelin

对特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)治疗的主要目的在于改善成年身高，治疗中能否实现年龄和身高年龄对(提前的)骨龄的追赶是疗效评判的关键。青春期生长涉及促生长激素轴和性腺轴两者的协同调控。生长激素结合蛋白(growth hormone binding protein，GHBP) 于1985年被发现，其氨基酸系列与生长激素受体(GHR)膜外域相同，因其对生长激素（growth hormone, GH）活性有调控性影响而成为生长调控研究的热点之一。我们采用两种对ICPP的生长呈相反作用方式的药物达那唑及促性腺素释放激素 (GnRH) 类似物治疗ICPP女性患儿，观察治疗后患儿生长、GHBP、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)和性激素的变化，了解GHBP在生长调控中的介导作用、促生长素轴和性腺轴的相互关系，为ICPP的治疗提供可能的理论根据。

对象和方法

一、研究对象

1995年12月～1996年12月在本院儿科内分泌专科门诊就诊的女孩，初诊年龄6～12岁，按以下诊断标准：(1) 8岁前乳房发育；(2) 骨龄提前至少1岁；(3) 病程经随访半年，性征呈进行性发展或呈现身高突增；(4) B超显示卵巢呈青春期影像学表现：容积大于1 ml，并有多个直经大于或等于0.4 cm的卵泡^［1］，影像诊断排除新生物；(5) 垂体-性腺轴激素在青春期水平^［2］： 血促黄体生成素基础值大于 4.0 U/L和(或)阴道涂片表层细胞大于10％。符合(1)～(5)者，拟诊为中枢性性早熟。对6岁以下发病儿童或发育过程迅猛者作鞍区CT或MRI检查，以排除中枢器质性病变。按临床特征及有关检查排除其他内分泌遗传代谢病所致早熟后诊断为ICPP。将资料完整者23例纳入分析，其中达那唑治疗者15例，年龄（7.9±1.3）岁(6.0～10.0岁)，骨龄（10.2±1.5）岁。TannerⅡ期5例，Ⅲ期9例，Ⅳ期1例，均无初潮。GnRH类似物治疗者8例，年龄（9.1±1.7）岁(6.0～12.0岁)，骨龄（11.8±0.5）岁，TannerⅢ期3例，Ⅳ期4例，Ⅴ期1例(初潮已现)。

二、研究方法

分别以两组治疗前、后各自的自身对照观察研究。

1.用药方案：(1)达那唑为10 mg/kg，睡前顿服，服药10～14天减量至每日6～8 mg/kg，抑控乳房(B)在Ⅱ～Ⅲ期，并同时服安体舒通每日1 mg/kg，以减轻达那唑的雄激素副作用。(2)GnRH类似物肌注，初为80 μg/(kg*次)，2周1次×2，乳房变软后改每月1次，80～60 μg/(kg*次)。

2.监测指标：(1) 身高( height，Ht)、体重(weight，Wt)、性征发育，每月检测1次。(2) 达那唑治疗前后(4～6个月)各测1次骨龄(Bone age，BA)、成熟指数(maturity index，MI)、血GHBP、IGF-1、雌二醇、睾酮、尿生长激素。(3)GnRH 类似物治疗前后(6个月)各测1次BA、GHBP、IGF-1、雌二醇、睾酮。(4) 体格检测标准根据1985年全国9市城区正常女童体格发育衡量值，骨龄根据中国人骨成熟度评价标准^［3］。

3.实验方法：(1) 血标本收集：晨9时静脉血3ml置干燥管，离心取血清置-20℃储存备检，储存时间不超过8个月。(2)尿标本收集：留一夜尿，滤纸过滤后，加入白蛋白0.01％，4℃下双蒸水透析6小时，再予pH 7.4，0.01 mol/L的磷酸盐缓冲液(含0.1 mol/L氯化钠) 透析24小时(12小时换透析液1次)，分装储存于-20℃冰箱待测。(3)血清GH测定：采用天津九鼎生物医学工程公司GH试剂盒放免双抗法测定。(4) GHBP测定：葡聚糖覆盖炭末吸附法^［4］，r-hGH由珠海恒通生物工程制药公司惠赠，¹²⁵IhGH由天津九鼎生物医学工程公司提供。50 μl血清GHBP的特异性结合率SB(TB-NSB)表示为：SB=TB-NSB/T×100％。由于内源性GH会干扰结合，按所测得置换曲线特征，对内源性GH＞5 μg/L者用置换曲线(图)矫正，矫正方法：实际SB＝测得SB/置换的部分(由置换曲线查得)。本法批内变异系数3.75％，批间变异系数10.0％，灵敏度1％。(5) IGF-1测定：酸抽提后放免双抗法，美国INCSTAR公司试剂盒。（6）尿GH测定：采用PEG双抗体放射免疫测定法：2 ml尿加1 g硫酸铵充分溶解后，室温立置30分钟，3 000 r/min，4℃离心30分钟后弃上清，沉淀物用pH 7.4，0.04 mol/L PBS 100 μl(含0.5％白蛋白，0.9％NaCl)溶解后按GH试剂盒操作。本法测定尿GH，批内变异系数4.3％，批间变异系数9.9％，以每小时所排尿GH量表示之。透析处理后尿置-20℃保存备检，4个月仍稳定。（7）雌二醇和睾酮测定：试剂盒由美国DPC公司提供，采用放射免疫双抗体法，样本数值低于可测值以下者，以可测极限值的1/2值表示。（8）MI：以阴道涂片上皮细胞分类计数反映雌激素作用的表层细胞数为统计参值。

4.统计学处理：结果以均数±标准差(±s)表示，用SPSS 6.0统计软件作配对t检验。

结果

一、达那唑治疗结果

用药后2周，增大的乳房腺结明显变软至边缘不清，大部分退缩一个Tanner期并在治疗期间维持在已退缩期内。治疗后各参数改变见表1。骨龄增长(△BA)和年龄自然增长(△CA)间差异无显著意义［△BA=0.49±0.22，△CA=0.45±0.07，t=0.75，P＞0.05］，△BA/△CA为1.1±0.6，提示治疗后骨龄未受抑亦未见显<