【摘要】目的探讨应用多中心协作方案(MCP)方案治疗儿童高危型急性淋巴细胞白血病(HR-ALL)和晚期非霍奇金淋巴瘤(NHL)的远期疗效。方法患儿27例。其中15例HR-ALL和5例Ⅳ期NHL采用MCP-841方案；7例Ⅲ期NHL采用MCP-842方案。结果初治完全缓解(CR)率为100%。HR-ALL和Ⅳ期NHL的持续完全缓解(CCR)率为85%，7例NHL均获得CCR，CCR时间中位数分别为40个月和37个月；未并发中枢神经系统白血病(CNSL)和化疗相关死亡。按Kaplan-Meier法预测6年CCR率可达88%。测定血和脑脊液阿糖胞苷(Ara-C)浓度，应用大剂量Ara-C时血浓度可提高35倍，脑脊液浓度可达40%。结论MCP化疗方案可以作为儿童HR-ALL和晚期NHL的长期治疗方案。

Long-term effects of multicenter protocols on high-risk acute lymphoblastic leukemia and late stage non-Hogdkin′s lymphoma in childhoodXIE Xiaotian, LIU Zhenrong, SHI Wei, et al. Department of Pediatric Hematology Oncology, Ganquan Hospital, Medical College of Shanghai Railway University, Shanghai 200065

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the long-term effects of multicenter protocols (MCP) on high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL) and late stage non-Hogdkin′s lymphoma (NHL) in childhood.Methods Twenty-seven patients with ALL were studied. Fifteen children with HR-ALL and 5 children with stage Ⅳ NHL were treated with MCP-841, and 7 children with stage Ⅲ NHL were treated with MCP-842.ResultsThe rate of complete remission (CR) was 100%. The rate of continuous complete remission (CCR) in children with HR-ALL and stage Ⅳ NHL was 85%. Seven cases of stage Ⅲ NHL were all in the state of CCR. The median of duration for CCR were 40 months and 37 months, respectively. The expected CCR rate over 6 years in 27 patients would be 88% according to Kaplan-Meier′s methods. There was none complicated with central nervous system leukemia (CNSL) or died of intensive chemotherapy.ConclusionThe MCP was very effective on the treatment of children with HR-ALL and late stage NHL.

【Key words】Leukemia, lymphocytic, acuteLymphoma, non-Hodgkin′sCytarabineAntineoplastic agents, combined

近年来，经采用有效的长期序贯化疗，已使儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的长期无病生存率(LTDFS)有了显著的提高^［1］。但对于儿童高危型ALL(HR-ALL)和晚期NHL的长期化疗方案仍有待于不断探索和改进。我们采用美国国立癌症研究所(NCI)于本世纪90年代推荐的“多中心协作方案”(multicenter protocols, MCP)治疗儿童HR-ALL与晚期NHL^［2］，报告如下。

对象和方法

一、对象

患儿27例，男20例，女7例；年龄1～16岁。其中15例HR-ALL，12例晚期NHL(Ⅲ期7例，Ⅳ期5例；T细胞型7例，B细胞型5例)，均为初发病例。诊断和疗效评价均参照国内白血病和实体肿瘤诊断，分型和疗效评价标准^［3，4］。

二、化疗方案

1.ALL和Ⅳ期NHL采用MCP-841方案：(1)诱导Ⅰ(Ⅰ1)：经典PVDL方案：即泼尼松(Pred)40 mg/(m²*d)，用28天(d1～d28)；长春新碱(VCR)1.4 mg/m²，用4～5次(每周1次)；柔红霉素(DNR)45 mg/(m²*d)，用3次(d8,d15,d29);左旋门冬酰胺酶(L-ASP),第1天起6 000 U/m²，用10次，隔日1次；(2)诱导Ⅱ(Ⅰ2)：环磷酰胺(CTX)800 mg/m²，用1天(d1)，大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)，每次2.0 g/m²，每12小时1次，用4次(d1～d2)；6巯基嘌呤(6MP)75 mg/(m²*d)，用7天(d1～d7)，连续3疗程，作为完全缓解(CR)后的早期强化和中枢神经系统白血病(CNSL)预防；(3)巩固治疗(C)：COAT方案：CTX为750 mg/(m²*d)，用1天(d1)；VCR为1.4 mg/(m²*d)，用1天(d1)；Ara-C为150 mg/(m²*d)，用5天(d1～d5)；6MP为75 mg/(m²*d)，用7天(d1～d7)，连续2疗程；(4)大剂量氨甲喋呤(HD-MTX)，每次3 g/m²，联合6MP 75 mg/(m²*d)，用7天(d1～d7)。早期治疗顺序：诱导Ⅰ为1疗程，诱导Ⅱ为3疗程，诱导Ⅰ为1疗程，巩固2疗程；早期强化(PVDL方案)为1疗程，HD-MTX为1疗程；(5)维持治疗(M)：6 MP,氨甲喋呤(MTX)方案和Pred，VCR方案交替治疗；(6)定期强化治疗：维持治疗阶段每3个月1次，方案选择顺序为PVDL，COAT，PVDL，足叶乙甙(VP16)+Ara-C等。每次强化治疗结束，应用HD-MTX 1疗程(当HD-MTX累计达5～7次后，定期强化后就不再应用HD-MTX)；(7)三联鞘注(Ara-C，MTX，DX)预防CNSL：早期诱导(Ⅰ1)阶段4次，以后每月1次，维持治疗时每3个月1次。总疗程3～5年。

2.Ⅲ期NHL用MCP-842方案：(1)诱导及巩固治疗：A方案：CTX 800 mg/(m²*d)，用1天(d1)，200 mg/(m²*d)，用3天(d2～d4)；阿霉素(ADR)30 mg/(m²*d)，用2天(d1～d2)；中剂量Ara-C(MD-Ara-C)0.5 g/m²，用1次(d1)；VCR 1.4 mg/(m²*d)，用2次(d1,d8)。B方案：异环磷酰胺(IFO)1 200 mg/(m²*d)，用5天(d1～d5)；VP16 100 mg/(m²*d)，用3天(d1～d3)；MTX 15 mg/(m²*d)，用3天(d1～d3)；VCR 1.4 mg/(m²*d)，用2次(d1,d8)。方案顺序：A，B，A，B共4个疗程；(2)维持治疗：应用经典CHOP方案(CTX，ADR，VCR，Pred)和COMP方案(CTX，VCR，MD-MTX，Pred)交替；(3)定期强化治疗：维持治疗期间每3个月交替使用A或B方案1次；(4)预防CNSL：每次应用A或B方案时作三联鞘注1次，总疗程3年。

三、副反应的防治

按我科强化疗后并发症综合防治常规进行防治^［5］。

1.化疗前的准备：清除残余感染灶，重要脏器功能正常，血像基本正常(初发者除外)。

2.化疗辅助措施：碱化尿液，足量水化，保护和检测肝肾与心脏功能，环境防护等。

3.骨髓严重抑制期(外周血WBC＜1.0×10⁹/L)的特殊防护：(1)大剂量免疫球蛋白(HDIG)200 mg/kg，用1次；(2)短程轮替口服肠道抗生素；(3)酌情使用粒系集落刺激因子(G-CSF)2～5 μg/(kg*d)，用2～4天；(4)外周血小板＜20×10⁹/L伴明显出血倾向时，及时输注单采血小板1个单位(含血小板2×10¹¹/单位)；(5)早期联合应用广谱强效抗生素控制感染，注意其他病原体(霉菌、病毒、卡氏肺囊虫等)的感染。

四、血和脑脊液阿糖胞苷浓度的测定

采用高效液相色谱法，分别于静滴HD-AraC时0、15、30、60、120分钟，和静滴结束后5、10、20、60、120分钟取静脉血1 ml，立即加入65%三氯乙酸(蛋白沉淀剂)0.15 ml。对照Ara-C和阿糖尿苷(Ara-U)标准品(Sigma公司提供)，动态测定Ara-C和Ara-U血浓度。并于应用常规剂量Ara-C时，采用同样方法测定血浓度作为对照。于HD-Ara-C静滴60分钟(Ara-C血浓度高峰)时，采集脑脊液1 ml，测定脑脊液药物浓度。

结果

一、疗效

27例患儿初治诱导均获得完全缓解(CR)，初治CR率达100%。目前，15例HR-ALL和5例Ⅳ期NHL中有17例仍CR，平均CR期35个月(中位时间40个月)。其中5例已停药随访，余者均在继续化疗中。有3例HR-ALL复发。故上述15例HR-ALL和5例Ⅳ期NHL的持续CR(CCR)率为85%。7例Ⅲ期NHL现仍持续CR，平均CR期32个月(中位时间37个月)。其中4例已停药随访，3例仍在继续化疗中。至目前为止尚无一例发生CNSL和睾丸白血病。

目前24例仍在继续CR者中，CR期4～6年5例，3～4年8例，2～3年2例，1～2年7例，＜1年2例。按Kaplan-Meier函数分析法，预计6年CCR率将达88%。

二、副反应

强烈化疗后均有明显骨髓抑制情况，经采用上述综合防治措施后感染率为24%(按化疗例次计算)，均得以及时控制，无一例发生感染死亡。本组病例于强化疗后，共48例次于骨髓严重抑制期(外周WBC＜1.0×10⁹/L)，应用上述剂量G-CSF 2～4天，可见骨髓抑制期明显缩短。18例次于外周血小板＜20×10⁹/L，伴明显出血倾向时，输注单采血小板1个单位后未并发严重出血。部分病例出现化疗所致药物性肝炎，因及时发现并应用保肝药物于2周内控制。5例次出现不同程度DNR或ADR所致心脏毒性损害，经积极处理后得以控制，改用吡喃阿霉素(THP)后，未再出现进一步心脏损害。1例出现L-ASP后一过性糖尿病，并发酮症酸中毒，经早期发现和积极妥善处理后痊愈，改用另1剂型L-ASP后无异常反应。

三、血及脑脊液中Ara-C、Ara-U浓度的测定

共测定6例，结果显示，HD-AraC时Ara-C和Ara-U血药浓度高峰分别为注射后60和120分钟。此时血浓度比常规剂量用药分别提高35和20倍左右，且血药浓度维持时间较长(表1)。HD-Ara-C静滴60分钟(血浓度高峰)时，脑脊液中药物浓度约为血浓度的40%和50%(Ara-C为3.20 μg/ml,Ara-U为8.48 μg/ml)。