造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是目前根治重型地中海贫血(简称地贫)的最佳方法。包括骨髓移植（BMT）、脐血移植(UCBT)宫内造血干细胞移植、外周血造血干细胞移植(PBSCT)。至今，国外及香港地区移植治疗本病的报道已超过800例，国内尚未见报道。现将其有关进展作一综述。

骨髓移植

1982年美国Thomas等^［1］首次报道异体骨髓移植（allo-BMT）成功治愈1例14个月龄的重型β-地中海贫血（简称地贫，TM）患儿；而在意大利Pesaro报道1例14岁TM患儿骨髓移植(BMT)后发生排斥而地贫复发。显然，有许多因素影响着TM患儿BMT的成功。

（一）与TM患儿BMT成功的有关因素：1．移植前状况：1990年Lucarelli等^［2］对1～15岁TM患儿接受BMT后随访发现，影响移植后生存率及无病生存率的主要因素分别为肝肿大（肋下2cm以上）、肝纤维化、不规则使用去铁胺史。据此，将患儿分成3个级别：Ⅰ°指无以上3个因素者；Ⅱ°指含1个或2个因素者；Ⅲ°指具备3个因素者。Ⅰ°者BMT后治愈率高，死亡率和复发率低，与Ⅱ°、Ⅲ°者相比较差异有显著意义。推测由于晚期患儿除铁治疗不足，铁长期沉积在肝脏导致肝损害有关，此时移植的危险度较高。1995年Lucarelli等^［3］分析697例TM患儿BMT后随访12年的结果发现：在年龄、输血次数、血清铁蛋白、乙肝病毒及丙肝病毒感染率和肝脏铁负荷度等指标程度依次为Ⅰ°＜Ⅱ°＜Ⅲ°。Ⅰ°、Ⅱ°、Ⅲ°者BMT后生存率分别为96%、86%、76%；无病生存率分别为90%、82%、53%；排斥率分别为7%、7%、32%；死亡率分别为4%、15%、22%。Ⅱ°、Ⅲ°者铁超负荷及血源性病毒感染严重，移植死亡率相对较高，但这些患儿即使接受传统输血治疗，病情仍进行性发展，预后极差。故BMT仍是改善其生存率的最佳方法。

2．供体的选择：(1)血缘相关人类白细胞抗原(HLA)全相合供体：HLA相合的BMT可治愈80%的重型地贫，但仅35％～40%患儿可找到HLA相合的家系成员，余者只能应用家系不全相合或表型相合的非血缘相关供髓。(2)血缘相关HLA不全相合供体：1993年Polchi等^［4］报道18例TM患儿接受HLA不全相合（分别为1、2、3个位点）血缘相关供髓移植，随访6月～10年，生存率及无病生存率分别为58%及26%，排斥率为41%。Ⅱ°以上急性移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD发生率为64%，死亡率为44%。作者认为，找不到HLA相合供体，且无法接受输血及去铁胺治疗者，才考虑血缘相关的HLA不全相合的供髓移植。(3)非血缘相关供体：非血缘相关BMT由于急、慢性GVHD导致移植失败及相关死亡率高而少用于地贫患儿。有研究提出供、受体同有两个宽带单倍型可能有较好的组织相容性复合体（MHC）。1994年Contu等^［5］首次报道非血缘相关供体all－BMT成功治愈1例16岁Ⅲ°地贫患儿。供、受体的两个HLA宽带单倍型完全一致，14天植入，移植7个月病人情况良好，无GVHD发生。作者认为，非血缘相关BMT的GVHD发生与HLA不合的程度相关。这个结果，给没有同胞供体的TM患儿带来了希望。

3．预处理：开始时人们认为，地贫患儿骨髓增生异常活跃，免疫力较强，需使用强烈的预处理方案破坏有缺陷的干细胞群以促进异基因骨髓植入。因而选用马利兰（Bu）+环磷酰胺（CTX）+全身淋巴照射（TBI）的方案^{［1，2，6］}，早期报道选用此方案者死亡率较高。作者认为过强的预处理无助于提高移植效果，反而造成与CTX毒性及感染有关的早期死亡率增高及增加放疗的远期副作用。与肿瘤患儿不同，TM患儿作BMT不必清除微量残留病细胞，只需免疫抑制，为此部分移植中心取消TBI而选用抗胸腺球蛋白（ATG）。1983年后预处理方案改为总量Bu 16 mg/kg+CTX 200 mg/kg+ATG 110 mg/kg^［7］，对一组＜8岁患儿BMT后随访1.5年，无病生存率及死亡率分别为78%及10%，8～15岁组随访2年生存率和死亡率分别为69%及25%^［6］。Ⅲ°者因肝损严重往往不能耐受适合于Ⅰ°、Ⅱ°者的预处理，将CTX减量至150 mg/kg后，Ⅲ°者的移植死亡率大大下降。但CTX减量使排斥率增加，且CTX减量及加用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)使混合嵌合体状态（MC）发生率高，对患儿的长期无病生存不利。

4．GVHD及其预防：TM患儿BMT后GVHD发生率较高，0～Ⅰ°为72.9%，Ⅱ°～Ⅲ°为26.9%，Ⅲ°～Ⅳ°为13.5%，Ⅳ°为6.1%。初期防治方案为长疗程（100天）氨甲喋呤（MTX）法，效果不佳。1986年后改为环胞素A（cyA）或cyA+短疗程MTX或cyA+短疗程MTX+甲基强的松龙（MP）。目前认为MTX+cyA+MP为预防GVHD的较佳方案，Ⅱ°～Ⅳ°GVHD发生率为17%^［8］。

5．植入状态：TM患儿移植的植入时间较长，平均需19天（11～36天）^［7］。香港地区报道为15.8天（12～24天）。一般移植后1年生存率、无病生存率达稳定值，2～3年后排斥率较肿瘤BMT的受者高。植入者外周血Hb保持在100～140 g/L，α/β链比值正常，外周血及骨髓见供儿的分裂细胞^［2］。植入后骨髓造血的遗传缺陷得以纠正，但仍遗留移植前铁超负荷而引起器官损害及功能障碍，这种状态称BMT后脱地贫状态者（exthalassemia，ex-thal）^［9］。

供体细胞完全植入： 一般输入供髓有核细胞4.1×10⁸/kg可成功植入。植入后表现含供体红细胞血型，供体性染色体及其染色体的DNA长度多态性（RFLP）。此时β-珠蛋白基因表达增加，β链合成平衡及血乳酸脱氢酶（LDH）水平下降^［10］。

混合嵌合体（MC）：移植成功后受体体内存在供、受体造血细胞共存的状态称MC状态。MC状态与移植排斥及复发相关。MC状态者排斥率高达20%，且与供者造血细胞量成反比。Manna等^［11］根据体内受体残留细胞（RHC）水平将MC状态分为3级。Ⅰ级RHC＜10%，Ⅱ级RHC＜25%，Ⅲ级者RHC＞25%。Ⅰ级者1年后多不能测出RHC，少部分RHC增高达Ⅱ、Ⅲ级，但未见排斥。如1年RHC比例不增加，认为达稳定MC状态。Ⅲ级者多在1年内排斥。但有报道MC状态可持续2～3年才发生排斥，这可能与移植后供、受体细胞反应受到免疫机制作用而影响排斥发生的时间有关。部分迟发排斥者，尽管体内仍有供体细胞，但无合成β-链的功能。而部分受体自身造血细胞持续存在达80%者，仍可有正常量的β-链合成。这可能与供、受体的红/粒祖细胞分布不一致或受者红系祖细胞凋亡快有关。长期MC状态者往往外周血供、受体细胞各占50%，而骨髓中受体细胞（尤其红系祖细胞）占大部分（65%～75%）。持续MC状态可合成足够的β-链，保持Hb水平呈功能植入。源于供体的细胞往往是CD₄/CD₈倒置，CD₅₇显著升高。通过检测β-珠蛋白基因点突变的存在或消失可作为MC或植入的标记。

排斥与自身造血重建或骨髓衰竭：供体细胞被排斥后受体发生自身造血重建或自身骨髓衰竭。Ⅰ°、Ⅱ°者移植排斥率达7%，Ⅲ°者达13%～32%^［3］。影响排斥率的重要因素是输血史及预处理。输血次数大于100次者排斥率低于小于100次者。预处理中CTX减量使排斥率增高，可在移植期间使用cyA以降低排斥率^［12］。Lucarelli等^［6］曾报道37例中移植后4个月内有5例失败，其中1例未植入而3周内恢复自身造血，2例植入后约54天恢复自身造血，2例植入后约4个月骨髓衰竭。

6．移植相关死因：研究表明，TM移植死亡率为20%，其中38%死于感染，23%死于GVHD，8%死于排斥或骨髓衰竭，其余为门静脉栓塞（VOD）、心包填塞、出血、急性呼吸窘迫综合症、B细胞淋巴瘤、间质性肺炎、急性肝功能衰竭、败血症休克及意外事故^［3］。

(二)植入后机体变化：1．铁代谢：BMT后ex-thal儿不需输血，无过量铁吸收，数年内血清游离铁、血清铁蛋白（SF）缓慢下降，未饱和铁结合力缓慢上升。Ⅰ°患儿可恢复正常，Ⅱ°、Ⅲ°者7年仍异常。因铁贮存减少及生长发育需要，BMT后肝铁沉着得到改善，但移植前铁负荷极重及BMT后生长潜力低者（如年龄过大）5年后铁沉着减轻速度仍很缓慢^［9］。

2．肝脏改变：Ⅰ°患者BMT后肝脏病变多数痊愈，少数趋于稳定或恶化，而Ⅱ°、Ⅲ°者因肝炎病毒或感染率高往往发展为肝硬化。VOD的发生率为5%，与预处理对内皮细胞损伤、移植前患病毒性肝炎、使用抗生素、进行非血缘相关供体或HLA不相合供体的移植有关^［13］。

3．其他：可溶性转铁蛋白受体（sTfR）代表红系造血程度，缺铁时激发组织合成sTfR，过剩铁则抑制合成，且sTfR水平不受肝病影响。ex-thal者因铁仍过剩，表现低水平sTfR，且与血清铁蛋白(SF)呈反比，两者可共同监测实质器官铁清除情况。重型地贫者，骨髓内溶血致血清乳酸脱氢酶(LDH)升高，BMT后纠正骨髓内溶血，使LDH下降，排斥时又升至移植前水平。LDH可作为BMT后病情监测的辅助指标^［14］。

(三)ex-thal后的治疗：BMT后保持SF＜2 000～2 500 mg/L至少5年才有助于减少铁沉着并发症。有学者认为，组织释放、分泌铁速度较慢，TM移植后至少需3年SF才下降，BMT后一段时间需大量输血，预处理可激活骨髓细胞内大量贮存铁，使实质细胞内铁运至间质，这进一步加重铁负荷。目前主张BMT后应使用去铁胺或放血以促进铁排出，减少因SF高水平所致的并发症^［15］。

脐血移植

现已证实脐血含丰富原始造血细胞，且增殖潜能强。UCBT最大的优点是能克服HLA不全相合的障碍，GVHD发生率及程度较BMT低。已