关键词： 血管成形术；经腔；经皮冠状动脉；副作用；缩窄，病理性；预防和控制

经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)以其无需开胸而获冠脉血运重建之效，目前已成为冠心病的主要有效治疗方法。但其术后冠状动脉的再狭窄(RS)仍严重影响着PTCA的疗效。尽管冠脉内支架、斑块旋切术以及β射线照射等方法已广泛开展，但结果尚不令人满意^［1～3］。如何预防RS已成为当前心脏病学研究领域所面临的主要课题之一。RS的发生机理目前尚不十分清楚，多数认为其主要始动因素包括球囊扩张对血管壁的直接损伤、血管壁的弹性回缩及血小板的粘附聚集等，上述因素可进一步导致某些细胞生长因子的释放，促进原癌基因的异常表达和调节细胞生长周期的蛋白质合成等，其结果可启动血栓形成、血管壁炎症、细胞增生和基质堆积等RS的形成过程。中药预防PTCA术后RS的研究虽起步较晚，但实验研究表明其可作用于RS的多个病理环节，临床观察亦证明有一定效果，显示有良好的应用前景。

1抑制平滑肌细胞增殖

PTCA术后RS处动脉内膜存在大量增生的平滑肌细胞(SMC)，因而多数学者认为SMC的异常增殖在RS的过程中发挥着重要作用。实验研究中，利用抑制SMC增殖的某些药物亦确可减轻血管成形术后RS的程度。史大卓等^［4］利用原位杂交方法，制备经皮动脉腔内成形术后家兔髂动脉、腹主动脉RS模型，观察了川芎嗪对血管平滑肌细胞(VSMC)增生相关基因表达的影响。结果与对照组相比，川芎嗪组RS部位VSMC的成纤维细胞生长因子mRNA、原癌基因c-myc mRNA阳性杂交信号表达，较非加药组RS腹主动脉VSMC明显减少，比正常组增加；抑癌基因P53 mRNA、内皮衍化舒张因子mRNA阳性杂交信号表达与正常组相比则有减少，与非加药组相比有所增加，认为川芎嗪抑制内膜增生，防治RS形成的机理，可能与调节RS部位VSMC增生相关基因表达有密切关系。周小明等^［5］研究表明，丹参注射液在体外呈剂量依赖性地抑制VSMC对³H-TdR的摄取，减少DNA合成，抑制VSMC增殖，在体内抑制动脉去内皮后的内膜增厚。郭丹杰等^［6］从细胞生物学水平探讨了大黄素对正常动脉、动脉硬化及球囊损伤后动脉抑制VSMC增殖的机理，证明大黄素可抑制正常动脉、动脉硬化动脉及球囊损伤动脉壁SMC的增殖，主要机理为抑制细胞由G₀期向S期转化，并呈剂量依赖性。还有人应用体外SMC培养及Ki-67单克隆抗体免疫组化染色方法，观察到大黄素有抑制兔髂动脉硬化并球囊损伤后培养的SMC增殖核抗原Ki-67表达的作用^［7］。764-3为一活血化瘀中药的单体，祁哲等^［8］研究表明，764-3有抑制腔内血管成形术后VSMC增生、减轻内膜增厚、降低RS发生率的作用。牛磺酸(Taurine,2-氨基乙磺酸)是一种含硫基的β氨基酸。有研究^［9，10］表明，牛磺酸可抑制内皮素、血管紧张素Ⅱ等因素引起的VSMC增生，并对内皮损伤诱导的VSMC钙内流增加及细胞钙含量升高有明显的抑制作用。夏豪等^［11］研究表明三七总皂甙对兔颈动脉内皮剥脱术后的平滑肌增生有抑制作用，其机理不是通过c-myc基因表达的影响。其他如穿心莲成分API₀₁₃₄、蝙蝠葛碱、去纤酶(尖吻蝮蛇毒制剂)、水蛭素、槲皮素等都被证实有抑制VSMC增殖的作用^{［8，12～15］}。有关中药复方防治PTCA术后RS的研究以血府逐瘀汤较为深入。史大卓等^［16］研究表明，血府逐瘀浓缩丸可明显降低家兔经皮血管腔内成形术后的RS率。透射电镜观察，浓缩丸大小剂量组VSMC内细胞器少，含有肌丝，分化较好，而空白对照组与美降脂组细胞内细胞器多，处于增殖状态。李静等^［17］研究表明，血府逐瘀汤抑制SMC增殖的机理可能与抑制SMC从收缩表型向合成表型转变和/或促进SMC由合成表型向收缩表型转变影响血管壁血小板衍化生长因子PDGF-A、PDGF-B的mRNA表达有关。史大卓等^［18］通过初步的临床观察亦表明，血府逐瘀浓缩丸可减少冠心病患者PTCA后心绞痛的复发，改善PTCA患者的血瘀症状，对预防PTCA后RS有一定的作用。此外，还有研究表明家兔主动脉球囊扩张术后，加喂高胆固醇饮食造成扩张部位内膜显著增厚，经灌服补阳还五汤后，可显著减轻扩张部位的内膜增厚^［7］。

2抑制细胞外基质堆积

RS增厚的新生内膜是含有少量细胞(约占总体积的11%)的纤维组织^［19］，除由于中膜SMC增生并向内膜迁移外，内膜细胞外基质大量合成和沉积起了非常重要的作用。成形术后的SMC增殖和迁移仅持续1～2周，当创面被迁移增生的细胞覆盖后，细胞增生即减弱并逐渐回到基础状态。但细胞外基质成分的合成与分泌到第4周仍然显著增加，至第12周才逐渐降至对照组水平^［20］。细胞外基质主要是由成纤维细胞和合成表型的SMC产生和分泌的纤维连接组织而成，其中Ⅰ型胶原是其中主要成分之一^［21］。Ⅰ型前胶原羧基端肽(PIP)是反映活体内Ⅰ型胶原合成较理想的指标^［22］。刘承云等^［23］研究了血管内皮剥脱术后血清PIP浓度的变化及葛根素对其的影响。结果表明，内皮剥脱组术后2周时血清PIP水平即显著增加，术后4周仍显著高于假手术组，提示动脉内皮剥脱术后Ⅰ型胶原合成增加，而内皮剥脱加葛根素组PIP升高不明显，提示葛根素对Ⅰ型胶原的合成可能具有抑制作用。唐力龙等^［24］研究表明，川芎嗪能明显抑制原代培养VSMC前胶原α₁(Ⅰ)基因的转录。严仪昭等^［25］研究发现，加入川芎嗪(终浓度30μg/ml)24小时对成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达均有明显抑制作用。764-3可抑制成纤维细胞和Ⅲ型胶原的合成，使活动的成纤维细胞变为静止的，因而对具有成纤维细胞性质的合成型SMC有明显的抑制作用^［26］。还有实验证明，764-3抑制纤维化或胶原堆积不通过抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原基因转录这一途径。由于764-3明显抑制成纤维细胞增殖，并影响胶原蛋白翻译后的羟化过程，故可能通过其他途径抑制纤维化及胶原堆积^［25］。此外，丹参亦被证实有抑制成纤维细胞增殖和分泌基质等作用^［27］。

3抑制血小板、抗凝及抑制血栓形成

PTCA术后可因血管内膜损伤，导致血小板粘附和聚集、血栓形成等病理生理改变。上述过程可激活血小板释放血小板衍生的血管活性物质和某些致细胞分裂物质，其结果是SMC异常增殖，有助于PTCA术后RS的形成。水蛭素为凝血酶的特异性抑制剂，其抗凝及抗血栓形成作用比肝素更强。有人利用兔的RS模型观察水蛭素对实验性RS的影响，证实水蛭素能抑制内膜增生，降低再狭窄率，并推测与水蛭素抑制凝血酶的作用有关^［26］。去纤酶是尖吻蝮蛇毒制剂，具有类凝血酶作用和精氨酸酯酶活力，作用于纤维蛋白原，使之生成非交联纤维蛋白而易被纤溶系统所溶解、清除。其本身还可抑制血小板的聚集和释放反应。有研究表明，去纤酶可溶解血小板膜表面受体结构，阻断血小板膜受体对诱导剂(ADP)的反应，减少血小板释放PDGF，从而减少对SMC增殖的刺激^［26］。其他如丹参、川芎嗪等亦具有抑制血小板、抗凝及抑制血栓形成等作用。苏建文等^［28］研究表明，四逆汤能降低PTCA术后患者的全血表观粘度和全血粘弹性，减少红细胞的聚集性，疏通微循环的血液流动，认为对行PTCA术的冠心病患者，采取积极有效的措施，以改善血液流变性，对预防PTCA术后冠状动脉内膜的血栓生成堵塞和血液粘稠状态，提高PTCA术的疗效具有重要意义。何勤等^［4］通过补阳还五汤对球囊损伤后动脉硬化兔血t-PA、PAI影响的研究，发现该药可以促使实验性球囊内膜损伤后血栓的溶解，使t-PA活性基本保持正常。

4抗氧化作用

实验研究表明，血管成形术剥脱的内皮区脂质摄取率和沉积明显增多。血管成形术造成的组织损伤引起血小板凝集、前列腺素合成及细胞代谢活动迅速增加或改变导致氧化物产生迅速增加。这些氧化性产物能氧化低密度脂蛋白(LDL)，一旦LDL被氧化，可通过多种途径促进斑块形成^［29］。血管成形术剥脱内皮和造成内膜及中膜夹层的严重血管损伤，导致血管以三个特征性时相经历愈合反应：炎症、肉芽生成和血管外基质堆积。血管损伤产生的氧化细胞毒产物，可以通过下述环节增加炎症过程：(1)促进自由基相关的膜氧化、不稳定和结构破坏；(2)促进自由基与脱氧核苷酸和细胞蛋白的相互作用，因而影响细胞修复和加速细胞死亡；(3)促进血小板凝聚和前列腺素及白三烯的合成。炎症阶段的严重程度，预示其后创伤愈合阶段的严重程度，并因而预示作为损伤的结果产生的胶原和基质形成的总量^［29］。此外，脂质过氧化物可抑制前列腺素合成酶，减少前列环素(PGI₂)生成，后者能直接激活腺苷酸环化酶，使cAMP水平增加，通过阻止细胞由G₁期向M期的进程，从而抑制细胞的增殖^［30］；使PGI₂与血栓烷素的比例失调，从而促进了血管成形术后的血小板凝聚和血管收缩^［29］。近来研究还发现，氧自由基能明显增加SMC的sis基因表达，刺激SMC增殖^［31］。吴伟康等^［32］研究表明，四逆汤能显著增加PTCA术后脂质过氧化反应中缺血心肌的SOD，降低MDA从而增强自由基清除能力。谢全锦等^［33］报道，补阳还五汤能增强家兔主动脉球囊扩张术后再狭窄模型动脉内皮SOD-1的基因表达，有利于保护细胞膜，改善细胞供氧。李自成等^［34］则观察了大蒜素对培养的兔主动脉SMC增殖细胞核抗原(PCNA)表达的影响，同时测定培养液中SOD、LPO、PGI₂及cAMP的含量。结果表明，大蒜素能增加SOD活性，降低LPO，升高PGI_2<