关键词： 抗肿瘤药(中药)；药理学

肿瘤细胞生物学及分子生物学的研究进展，新的肿瘤治疗途径及靶点的发现，为中药抗肿瘤研究提供了新的思路及方法，作用机理得到进一步阐明。本文依其对癌细胞作用途径和方式以及产生疗效的特点综述如下。

1诱导细胞分化

诱导癌细胞使其向正常细胞分化作为一种潜在的治疗方法受到重视。葛根有效成份S86019在15～25μg/ml浓度下可明显诱导人早幼粒白血病细胞(HL-60)向粒细胞系统分化，使G1期细胞群体明显增加^［1］。在相同浓度下可诱导黑色素瘤(B-16)分化，使细胞中黑色素含量增加，细胞呈网状排列^［2］。巴豆具有较强的诱导白血病细胞向正常细胞分化作用^［3］。无毒剂量的丹参酮对人宫颈癌细胞株(ME180)具有较好的诱导分化作用。经处理后细胞形态向良性分化，生长缓慢，集落形成率H3-TDR掺入率明显降低。细胞在裸鼠身上的皮瘤时间延缓。细胞RNA斑点杂交发现其C-myc、Ha-ras癌基因表达明显降低。推测其作用机理可能是对细胞表达的抑制。进一步研究显示，丹参酮ⅡA可诱导HL-60细胞向粒细胞分化，其作用的分子机理与抑制细胞增殖增因c-myc的表达、增强促进细胞分化基因c-fos的表达有关^［4～6］。淫羊藿单体成分淫羊藿甙(Icariin,ICA)通过升高细胞内cAMP/cGMP比值诱导HL-60细胞分化^［7，8］。哈尔滨医科大学附属一院运用三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病，观察CR病人的血象及骨髓象时发现患者治疗后白血细胞逐渐升高，同时分类中早幼粒细胞比例减少，而中、晚幼粒细胞比例上升，这些变化与维甲酸的诱导分化颇为相似^［9］。复方青黛片有相同作用^［10］。这为临床开展中药诱导分化治疗打下了基础。

2促进细胞凋亡

细胞凋亡(Apoptosis)又称为程序性细胞死亡。其特征是质膜保持完整性，而核染色质固缩，内源性内切酶激活，将染色质DNA降解成寡聚核小体，电泳带谱表现为特征性梯状带。与细胞死亡有本质区别，在肿瘤发生发展以及肿瘤治疗中起重要作用。诱导肿瘤细胞凋亡可能是许多药物杀伤肿瘤的机理之一。中药诱导肿瘤细胞凋亡可行并在实验中得到证实。流式细胞术证实，莪术提取物榄香烯能阻滞HL-60细胞从S期进入G2及M期，诱发细胞凋亡，DNA凝胶电泳及透射电镜超微结构观察发现细胞凋亡的特征性生化与形态学改变，此改变与榄香烯的剂量呈依赖关系^［11］。天花粉蛋白(Trichosanthin,TCS)可使小鼠黑色素瘤G0/G1期细胞增加，S期细胞减少，呈现明显的G0/G1期阻滞现象，作用24小时和48小时均出现明显的细胞凋亡现象，以较大剂量作用24小时诱发凋亡最为明显^［12］。癌基因Bcl-2及其相关基因可阻抑凋亡的发生。丹参酮可使Bcl-2基因蛋白的表达显著降低，部分HL-60细胞发生凋亡(11.8%)。运用砷剂、复方青黛丸治疗白血病时均发现，缓解后的病人骨髓中可见粒细胞退行性改变，核固缩、核破裂—“凋零小体”,这些变化符合细胞凋亡时的形态学特征^［9，10］。王振义发现癌灵1号可促进APL细胞株NB4细胞凋亡，用纯As203检测得到同样结果。进一步研究显示As203对Bcl-2基因的表达，无论从mRNA，还是从蛋白水平都具有下调作用。NB4细胞经As203处理后，PML蛋白在胞浆中积聚成团，与维甲酸处理后的变化不同，推测As203诱导APL取得CR的机理不同于维甲酸，主要是通过促进APL细胞凋亡^［13］。中药砷剂治疗白血病的成功为应用促进细胞凋亡治疗恶性肿瘤这一新的治疗途径提供了范例和突破口。

3抗信息传递

许多研究表明控制细胞增殖、分化的信息传递通路中某一环节的异常可引起细胞生长失控，最终导致肿瘤形成，从而提出了针对信息传递异常，环节抗肿瘤治疗的新概念。由G蛋白介导的环腺苷酸-蛋白激酶A(cAMP-PKA)与二酰基甘油-蛋白激酶C(DNG-PKC)两条信号系统最为典型。一般认为肌醇磷脂在磷脂酶C的作用下分解为DAG，激活PKC和Ca²⁺并导致DNA合成增加，细胞增殖；而cAMP-PKA相反对肿瘤细胞增殖起负调作用，促进其分化。信息系统中的这种正负调控与中医的阴阳制约说相符合。复方白龙片(白英、黄芪、当归和龙葵等)可使人胃癌MGC80-3细胞内cAMP水平与PKA活性升高，而DAG含量与PKC活性下降。利用不同的信息通路阻断剂分别阻断相关的信号通路进一步证实其对MGC80-3细胞的增殖调控和两条信号系统之间具有因果关系。反映出信号系统的信息传递与调节可能是中医药治疗肿瘤的重要途径^［14］。

4逆转多药耐药

肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉抗药性是造成肿瘤化疗治疗失败的主要原因。多药耐药基因编码的P—糖蛋白(P-giycoprotein,Pgp)高表达是多药耐药(Multidrug resistance,MDR)的主要机理。Pgp是一种能量依赖性“药泵”，与肿瘤细胞内的药物结合并将其“泵”出细胞外，使细胞内药物浓度下降，降低对肿瘤细胞的毒性，由此产生耐药性。逆转MDR成为肿瘤治疗亟待解决的问题。迄今筛选出的多类耐药调变剂(Resisance modifer,RM)本身具有一定毒性，从中药中筛选RMS具有广阔前景。川芎嗪能显著增加阿霉素耐受性K562(K562/2ADM)对阿霉素的敏感性^［15］。汉防己甲素对中国仓鼠细胞系的抗药性具有逆转作用，可完全逆转阿霉素耐药株的人乳腺癌MCF-7/Ad细胞及长春新碱耐药株人口腔上皮样癌KBv200细胞对阿霉素或长春新碱的抗药性，且对MCF-7/Ad有明显的选择性，推测与P—糖蛋白有关^［16］。中药合剂R1的无细胞毒浓度可完全逆转MCF7adr的MDR。进一步研究发现补骨脂抽提剂R3的无细胞毒浓度可增加MCF7adr对阿霉素的敏感性，且与异搏定具有协同作用，可完全抑制P-糖蛋白的表达，呈时间依赖性，48小时后MCF7adr细胞Pgp表达完全消失。提示R3可能通过抑制Pgp功能，增加ADM在MCF7adr细胞中浓度调控MCF7adr的耐药性^{［17～19］}。

5抗侵袭转移

转移是癌症治疗的主要障碍，控制转移是决定癌症患者预后的关键因素之一。近年来癌侵袭转移的基础研究进展迅速，并针对转移不同环节设计各种治疗战略，展示出良好的应用前景。活血化瘀及其复方具有抗凝和激活纤溶系统的作用，能改善恶性肿瘤病人的高粘状态，影响到肿瘤细胞的血行扩散与转移。实验表明,川芎嗪能抑制小鼠黑色素瘤实验性肺转移。来自水蛭的Antistasin及人工合成片段能有效地抑制B16-F10黑色素瘤细胞的肺转移^［20］。

6调节生物反应

机体的免疫系统具有限制肿瘤细胞生长的能力，通过生物反应调节剂(Biological response modifier,BRM)改变宿主对肿瘤的生物反应,起到治疗作用的生物治疗受人瞩目。中药对荷瘤机体的免疫调节作用是较为重要的抗癌机理之一。许多扶正培本、活血化瘀、清热解毒中药及复方制剂均能活化巨噬细胞,促使B细胞产生抗体,调节T细胞亚群,提高NKC、LAKC活性,诱生IL-2、INF，杀伤靶瘤细胞^{［21，22］}。中药扶正方(生黄芪、北沙参、生白术、天门冬等)能抑制小鼠Lewis肺癌的生长，稳定病灶。能提高红细胞C3b受体活性，降低红细胞免疫复合物含量，提高红细胞免疫粘附肿瘤细胞能力，增强血清红细胞免疫粘附促进因子活性，降低抑制因子活性，其作用机理与提高荷瘤小鼠红细胞免疫系统功能有关^［23］。黄芪有效成分F3对脾虚小鼠γ-IL-2有促诱生作用，能促进LAK细胞攻击能力^［24］。从整体、细胞、分子水平、体内外实验相结合,观察灵芝多糖GL-B的抗肿瘤作用机理，发现GL-B无直接的抗肿瘤作用，其作用是通过促进TNFα、INFγ的分泌而实现，明确揭示灵芝多糖的免疫调节效应与其抗肿瘤效应的关系^［25］。用榄香烯或热休克+戊二醛制备的复合瘤苗对H22肝癌和L615白血病均有明显的主动免疫保护作用。且可因榄香烯和热休克联合应用而加强。提示榄香烯或/和热休克复合瘤苗的免疫保护效应可能有类似的内在细胞分子机制，作为应激原的榄香烯/化学/热休克均可通过热休克应答而诱导肿瘤细胞产生热休克-肿瘤肽复合物，后者在免疫效应中可能起重要作用，为瘤苗主动免疫治疗的临床实践提供了一些新的启示^［26］。可见作为生物反应调节剂，中药具有多效、双向调节及毒副作用小等特点。

7杀伤肿瘤细胞

许多中草药及有效成分通过抑制细胞增殖的物质基础，如DNA、微管和其相关的酶，影响瘤细胞分裂和DNA复制，直接杀伤癌细胞。青黛的有效成分靛玉红主要由抑制DNA聚合酶而发挥药效。从长春花分离出的长春花碱、长春新碱与管蛋白二聚体结合，干扰微管聚合而影响纺锤体形成，使细胞阻滞于M期。从喜树中提取的喜树碱、羟基喜树碱等能抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，为细胞周期S期的特异性药物。粗榧类中药分离出的三尖杉酯碱、高三尖酯碱能直接干扰DNA的合成代谢，抑制DNA聚合酶α活性，延迟G1向S期移行。从鬼臼中提取的鬼臼乙叉甙(VP-16)、鬼臼噻吩甙干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ的DNA断裂重新连接反应，使染色体畸变和细胞死亡。中华紫杉中分离出的紫杉醇促进微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使细胞周期阻断在G2+M期。此外冬凌草甲素、马蔺子甲素、苦参碱、 巴豆碱、 农吉利、 雷公藤、 山豆根、 鸦胆子油、 榄香烯、 斑蝥素、 华蟾素等亦有明显的抗癌作用^{［27，28］}。 已发现的抗癌中药具有作用机理和化学结构独特、 作用持久、 抗瘤谱广、 毒副作用轻等特点。

8展望

从中草药中筛选抗癌药物不仅<