与椎间盘(简称间盘)退行性病变相关的临床综合征包 括原发性下背部疼痛(LBP)、颈腰神经根病、脊髓型颈椎病、腰椎管狭窄等^〔1〕，间 盘退变的特征性改变是髓核中蛋白聚糖(PG)含量的下降以及伴随的水份丢失^〔2〕。 目前，启动和调节这一过程的生物机制仍不十分清楚。因而，在治疗手段和疗效上，缺乏明 确的对应性和有效性。近年来，越来越多的证据表明，一些生化介质参与了这种改变，其中 ，尤其以白细胞介素-1(IL-1)的作用引人注目。

1间盘退组织中IL-1的异常表达及生成，正常间盘组织具有分泌IL-1的潜能，Nashon等用脂多糖(LP S)刺激培养的间盘细胞，发现培养上清中IL-1含量从0上升到27.69/10⁵细胞^〔3〕 ；而突出的间盘组织则可自发分泌IL-1等细胞因子，用放免分析法检测突出间盘的组织匀 浆和培养上清液，证实有IL-1分泌，倍他米松可显著抑制培养组织中的这种分泌活动，不 同类型的突出间盘组织，由于其组织细胞不同而有所差异，分离型IL-1的分泌要高于其他 类型^〔4〕。IL-1可由多种细胞合成分泌，其中最重要的是活化的单核-巨噬细胞，突出间盘可引起巨 噬细胞为主的炎性细胞浸润^〔5，6〕。免疫组化显示，巨噬细胞中有IL-1抗原表达 ^〔7〕；突出型(extrusion or sequestration type)间盘肉芽组织中的成纤维细胞， 内皮细胞也可分泌IL-1。而在突出程度较轻的膨出型(protrusion type)间盘中，分泌细胞 因子的细胞主要是软骨细胞^〔4〕。

2IL-1在间盘退行性变发病中的作用，现已证实，金属蛋白酶(MMPs)是降解软骨及间盘基质的重 要酶类物质^〔8、9〕，IL-1可通过影响该类酶的生物活性以及抑制基质PG的合成， 作用于间盘组织的退变过程。突出的间盘组织能够自发分泌MMPs^{〔10，11〕}，而IL-1是刺激组织产生与分泌MMPs 的调质。用家兔纤维环(AF)细胞进行体外培养，观察重组人类IL-1对间盘组织的蛋白聚糖 代谢影响，发现IL-1可显著增加溶基质素酶(MMP-3)的活性，增加PG释放^〔12〕。K ang等用IL-1刺激正常、非突出间盘培养细胞，明胶酶(MMP-2)和MMP-3在上清液中的含量 显著增加^〔13〕。这些实验结果与IL-1对关节软骨MMPs的影响是一致的^〔14〕 。MMP-2(主要降解明胶)、MMP-3(主要降解PG的核心蛋白成分)分泌增加及活性增强，将 加速间盘基质分解。早期间盘退变可能是间盘突出的先决条件^〔10〕。日常生活 中，间盘始终处于不同的肌肉收缩力和韧带张力作用下，各种应力可影响间盘的代谢^{〔 15～18〕}。间盘离体静力实验显示，在30atm时(相当于身体前倾并举重物)，纤维环内侧P G合成降低，髓核中MMP-3 合成增加；而在3atm时，纤维环内侧和髓核中PG合成上升，髓核中MMP-3生成下降。这表明，压力并不仅仅 是上调或下调蛋白质的合成，而可能产生某些细 胞内信号物质^〔19〕。从间盘软骨细胞可分泌IL-1以及IL-1能够刺激正常间盘组织分泌MMPs等资料分析来看，IL-1可能是这类信号调控物之一。Stadleret等首先提出一氧化氮(NO)在关节疾病中起重要作用，并证实IL-1可刺激关节软骨 细胞产生大量的NO。这项发现的意义在于，通常肝细胞和巨噬细胞需要LPS和细胞因子的共 同作用，才能诱生高水平的NO表达，在软骨细胞只需要IL-1，即可诱生大量NO分泌^{〔2 0〕}。IL-1能强烈抑制关节软骨的PG合成。加入左旋氮甲基精氨酸(L-N^G-monomthyla ryinine, L-NMA)，一种NO合酶(NOS)的竞争抑制物，可抑制NO的合成，并恢复受IL-1诱导抑制的PG合成。这些资料说明，内源性合成的NO是IL-1抑制关 节软骨PG合成的调质^{〔21，22〕}。突出间盘可自发分泌NO^{〔10，11〕}，IL-1 可刺激其进一步分泌^〔13〕提示，在间盘退变中可能存在同样的作用机制。IL-1对间盘退变所引起的继发性病理过程也有影响。IL-1本身可能是一种强有力的致痛物 质。IL-1β致痛效率是IL-1α的3000倍，用IL-1的三肽相似物可拮抗由IL-1和炎性刺激 物角叉菜胶(carrageenan)所引起的痛觉过敏^〔23〕。IL-1还可以通过对NO生物活性 的调节参与间盘突出所致的神经根痛病理过程^{〔24，25〕}。近年来的研究表明，NO在 由N-甲基天冬氨酸(NMDA)所产生的急性痛觉过敏中起调控作用。将髓核纤维环同种移植 到大鼠硬膜外腔，免疫组化和原位杂交显示，在移植纤维环附近肉芽组织中有NOS表达，同 时出现热性痛觉过敏(thermal hyperalgesia)现象^〔26〕。PGE₂是已知间盘退变组 织中受IL-1调控的一种炎性介质^{〔13，27〕}，PGE₂在10^-6M或更高时，是 一种致痛物，而在10^-8或更高时，可增加机体对其他致痛物如缓激肽的敏感性 ^〔4〕。由此看来，IL-1参与继发于间盘退变的痛觉病理是多途径的。间盘退变所形成的肉芽组织，血管内生也同样有IL-1的作用影响，当髓核从破裂的后纵韧 带突向硬膜外腔时，在损伤部位可产生急性阶段反应(APR)，引起以单核细胞为主的炎性浸 润^{〔5，6，28〕}，活化的单核细胞释放IL-1，而IL-1可刺激细胞间粘附分子(ICAM -1)表达。ICAM-1对炎性细胞具有趋化作用，促进炎性细胞进入组织。IL-1还可以刺激单 核细胞分泌碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，后者是内皮细胞和成纤维细胞的有丝分裂原， 从而间接影响突出间盘组织新生血管的形成和纤维化过程^{〔29，30〕}。

3间盘退行性病变的生物治疗，鉴于IL-1在间盘退变中的作用，人们已着手进 行了有关IL-1对间盘退变生物疗法的尝试。IL-1受体拮抗物(IL-1ra)是单核细胞释放的一种蛋白质^〔31〕。实验表明，它对胶 原引起的小鼠关节炎具有保护作用^〔32〕。其作用的高度特异性和无副作用，使其有 可能成为治疗间盘退行性病变的一种药物。用牛外周神经髓磷脂注射大鼠，诱生实验性过敏 性神经根炎(EAR)，经IL-1ra治疗，可明显减轻实验动物运动性损害、改善神经生理功能 〔33〕。一项旨在方便、有效、经济IL-1ra作用的转基因试验已经开展。培养分离的 椎体终板软骨细胞，用反转录病毒载体，将半乳糖苷酶(LacZ)基因和人类IL-1受体拮抗物c DNA，转运至分离的软骨细胞，染色法观察半乳糖苷酶活性，ELASA法定量分析IL-1ra，结 果显示，有1%～3%的培养细胞呈兰染色。转基因后的细胞，可产生24ng/10⁶细胞/48小时。表明将IL-1外源性治疗基因，引入椎体终板治疗间盘退行 性变的方法是可行的，为间盘退行性病变的治疗开辟了一条新路^〔34〕

4结语

综上所述，IL-1对间盘退变过程中的作用是多环节的，既 可通过诱导MMPs和NO促进PG分解及抑制PG合成，导致PG的净损失而影响退变本身；也可通过 其他炎性介质影响其继发性病理过程。作为间盘退变过程的潜在始动(或促动)因素，IL-1 有可能给间盘退变伊始与突出这一“章节”以部分注释。然而，细胞因子生物作用的多样性 和其复杂的网络性调节，以及其他生化介质的参与增加了对IL-1在椎间盘退行性变中作用 意义诠解的难度。进一步深入研究IL-1与其他细胞因子、炎性介质，尤其是开展病因与IL -1(或其他生化介质)的相关 性研究，有助于明晰目前还仍很模糊的退变早期的病理生理机 制，深化对间盘退行性变的整体认识，找出防止和逆转间盘退变的策略，达到早期药物和生 物治疗的目的。

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