摘要对近年来三尖杉酯碱类药物在眼科的研究进行了回顾，探讨了此药 在眼科的临床应用，尤其是在青光眼滤过术的应用前景。

A review of evolutional literature on a kind of harringtonine as med icinal materials applied in treatment of eye diseases

Li Qiao, Bian Chu nji.

Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Nianjing Medi cal University, Nianjing 210029, China

Key wordsharringtonineglaucoma

AbstractTo discuss applied foreground of a kind of harringtoni ne as a medicinal materials in treatment of glaucoma, a summarization of recent literature on application of ophthalmologic research was reviewed in this articl e.

三尖杉酯碱类药物来源于三尖杉(粗榧)科三尖杉属植物，该属9种中8个种及4个变种均产于 我国。在医学上应用：主要有4种三尖杉酯碱：三尖杉酯碱(harringtonine)、高三尖杉酯碱 (homoharringtonine，HHT)、异三尖杉酯碱(isoharringtonine)、脱氧三尖杉酯碱(deoxy-h arringtonine)，均有不同程度的抗肿瘤作用^〔1〕，其中三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 (HHT)在眼科方面研究较多。

实验证明，三尖杉酯碱类可抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，可使核糖核蛋白体分解， 释放出新生肽链，是干扰核糖核蛋白体功能的药物，但不阻止mRNA及氨基酸tRNA与核糖体结 合^〔1〕。药理研究发现：三尖杉酯碱类主要杀伤S期细胞，对细胞从G₁→S，G₂ →M期移行均有阻断作用，可抑制细胞的DNA及蛋白质的合成，从而抑制细胞的有丝分裂 ^〔2〕。三尖杉酯碱类多用于治疗急性非淋巴细胞白血病，使肿瘤细胞有丝分裂率减低， 核DNA及胞浆RNA减少^〔1〕。

三尖杉酯碱类是从植物中提取的新型抗代谢类药物。在眼科，已从实验和临床角度作了广泛 的研究。根据其药理特性，在防治青光眼滤过术后的瘢痕、预防后发性白内障、抑制增殖性 玻璃体视网膜病变(PVR)、治疗翼状胬肉以及眼毒性等诸方面研究取得一定进展，分述如下：

1防治青光眼滤过术后瘢痕的实验和临床研究

在青光眼滤过术应用的抗瘢痕药物，国内外研究较多的是5-Fu、丝裂霉素(mitomycin,MMC) 等。三尖杉酯碱类为中药制剂，在国内研究较多。顾宝文^〔3〕等观察了家兔青光眼滤过术后，手术区对侧球结膜下注射高三尖杉酯碱(HHT)，第三周末眼压显著降低，滤过泡维持时间延长，第六周末滤过区光镜下纤维细胞数目减少。

史丰^〔4〕等对20例22只青光眼，术前用降压药情况下平均眼压值3.3±1.2kPa，滤过术后于下方近穹窿部球结膜下注射地塞米松及庆大霉素混合液0.5ml加HHT(中科院药研所生产)0.005mg，术后前3日每日1次，以后隔日注射1次，共10次，总剂量0.05mg。结果发 现术后功能性滤过泡的形成为90.9%，术后眼压平均值为2.04±0.68kPa，与对照组比较 有非常显著性差异(P≤0.01)。认为滤过术后结膜下注射低剂量HHT可抑制成纤维细胞 的增 殖，促进功能性滤泡的形成，提高手术成功率。彭大伟^〔5〕等对46只难治性青光眼 术中将浸泡HHT(1mg/ml，用药总量0.4mg)棉片置于结膜瓣和巩膜瓣下5分钟，术后5天每日 下穹窿部结膜下注射0.075mg，以后每2～3天注射1次，3周内共7～10次，平均总量为(0.6 2±0.20)mg(范围0.53～0.75mg)，随防18～48月。结果：手术成功率84.5%，功能性滤 过 泡的累计百分率84.2%，与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。王淑芬^〔6〕观 察术 后高眼压或第二三次滤过术同时在结膜下应用三尖杉酯碱，发现对控制和预防高眼压是有 效的。

但亦有报道HHT不能抑制兔结膜成纤维细胞生长及胶原合成。徐岩等^〔7，8〕就HHT注 射对兔滤过术的作用进行了研究。对兔行颞上方巩膜后唇咬切术后次日结膜下注射0.025%H HT注射液0.075mg/0.3ml，此后隔日1次至实验终(术后3～20天处死兔)，实验结果显示实 验组滤过泡于术后9天左右失败，术后5～20天实验组巩膜瘘道阻塞率为100%，且术后晚期瘘 道处的胶原纤维非常致密。术后眼压虽较对照组稍低，但两者无统计学差异。为延长HHT在 结膜下的药效时间、减少毒性反应及用药频率，利用脂质体缓解、控释特点，研制出HHT脂 质体，在进行包封率及药物释放研究之后将其用于兔眼滤过术，结果显示仍不能提高手术成 功率。分析失败的可能原因是药物剂量偏小或是HHT的抗增殖作用太弱。动物实验及初步临 床应用提示滤过术后应用HHT的有效安全剂量为0.05～0.10mg，但用0.025%HHT注射液单 次0.075mg/0.3ml实验失败，故推测若HHT能抑制兔滤过术后结膜下成纤维细胞生长，其有 效剂量应明显大于0.075mg/次。实验中发现结膜下注药3次后，结膜下组织与巩膜发生广泛 粘连。提示小剂量HHT结膜下注射不仅不能抑制成纤维细胞生长，频繁注药可刺激成纤维细 胞生长，加速滤道瘢痕化。

2预防后发性白内障的实验研究

后发障是白内障囊外摘除术后导致视力下降的并发症之一。郭海科^〔9〕等发现HHT可 有效抑制晶状体上皮细胞的生长繁殖，对培养的人晶状体上皮细胞作用24小时半效量为0.9 60μg/ml，作用72小时为0.146μg/ml。表明低剂量、延长作用时间，抑制效果较好，毒副 作用小，且无累积，有临床应用价值。

王一心^〔10〕等行兔眼白内障囊外摘除术，术中在灌注液中加入三尖杉酯碱(0.025m g/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml)，术后3个月用光镜、扫描电镜和透射电镜观察晶状体后囊 的形态学变化。术后3个月观察组晶状体后囊的透明度优于对照组(P＜0.05)，对照组晶 状体 后囊前覆盖一层晶状体上皮细胞，并可见B淋巴细胞和巨噬细胞附着，观察组晶状体后囊前 无明显晶状体上皮细胞增殖和炎性细胞吸附，结果表明三种药物浓度疗效相似，均可阻断晶 状体上皮细胞的免疫细胞的分裂增殖，而角膜内皮等眼内组织无明显病理改变。认为三尖杉 酯碱可能为预防后发障较安全有效药物。

3防治增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)的实验研究

曾水清^〔11〕等从细胞超微结构水平动态观察了半合成HHT对体外培养的人眼结膜成 纤维细胞的作用及其机理。实验表明：HHT在0.005mg/L浓度下，对细胞产生50%的抑制效应 ，30mg/L时可完全抑制细胞生长；HHT对细胞损伤的主要表现为核膜内陷，染色质凝聚和边 集以及胞浆的广泛空泡变性，线粒体肿胀，嵴变短或减少，基质空化等；HHT还能抑制细胞 分泌胶原纤维和合成细胞微丝的功能，为防治眼内纤维增殖性病变的有效药物。

免疫组化证实视网膜色素上皮细胞(RPE)是参与PVR形成的细胞之一，而三尖杉酯碱对体外培 养的人RPE细胞增殖有抑制作用，三尖杉酯碱剂量2.5ng/ml～40ng/ml时，抑制率18.5%～9 4.1%，ID₅₀4.5ng/ml^〔12〕。对防治PVR的五种药物进行体外筛选实验，三 尖杉酯碱、冬凌草甲素、秋水仙碱、氟尿嘧啶及地塞米松中三尖杉酯碱抑制成纤维细胞增殖 作用最强，ID₅₀为2×10^-8M，10^-5M时100%细胞受抑制，有效范围大 〔13〕。

将三尖杉酯碱0.04mg和地塞米松1^mg/_0.1ml注入兔PVR玻璃体的实验^{〔14 〕}显示，三尖杉酯碱与地塞米松两种机理不同的抗PVR药物合用比单用好，能提高疗效， 降低毒副作用。

4治疗翼状胬肉

张斌^〔15〕用HHT局部注射法治疗翼状胬肉13例获效佳。HHT 0.05mg/0.05ml、强的 松悬液5mg/0.2ml、2%普鲁卡因0.1ml混合备用，药物注入胬肉体、颈、头部，但不 浸入至周围正常组织，注药0.1～0.2ml，含HHT 0.015～0.03mg。显效12例，有效1例。

5三尖杉酯碱类药物的眼毒性研究

抗代谢药，如5-Fu、MMC、三尖杉酯碱类等均有一定的毒副作用。5-Fu、MMC在眼科局部用药 可能产生不同程度的角膜上皮损害、白内障发展^{〔16，17〕}、持续性低眼压、黄斑囊 样水肿^〔18〕、巩膜变薄及穿孔、伤口渗漏及晚期感染^〔19〕等，药物进入前 房可引起角膜内皮不可逆损害、虹膜睫状体炎性反应。而HHT应用于青光眼滤过术和翼状胬 肉治疗中，多数仅出现注药局部结膜充血，不同程度的刺激症状，少数病例结膜伤口愈合时 间延长；角膜上皮细小、散在、点状缺损，停药1周后消失；远期随访晶状体及眼底较术前 无明显改变，彭大伟^〔5〕等对46只难治性青光眼应用HHT后发现并发症有：角膜上皮 缺损23.9%，表现为小点状、浅表性角膜上皮脱落，个别为较大的片状缺损，停药后2周全 部痊愈不留痕迹；结膜伤口渗漏6.5%，治疗后好转；前房积血19.6%，出血量少，5～7天 全部吸收；低眼压6.5%，黄斑水肿4.3%；角膜内皮计数用药前后无明显差异。

徐岩^〔8〕等对兔眼结膜下注射高剂量HHT注射液和低剂量HHT注射液后产生的副作用 进行比较。高剂量浓度为0.1%、每次0.25mg/0.25ml，低剂量浓度为0.025%，每次0.07 5mg/0.3ml，发现高剂量组半数以上出现重度角膜水肿及角膜血管<