摘要从中医阴虚化热的病机观出发，探讨了系统性红斑狼疮可能的发病机制。认为在系统性红斑狼疮发病过程中，阴虚是一种体质遗传因素，在人类白细胞抗原上有一组相关基因；化热是免疫系统与自身成分反应的过程，与淋巴细胞凋亡、淋巴细胞亚群失衡及应激状态下自身成分抗原性改变有关。

中国图书分类号R593.3

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，其病因至今仍不明确。也就是说，还不清楚为什么在这一疾病中，自身成分会成为自身免疫系统的反应对象。中医认为本病以阴虚为本，阴虚化热导致本病发生或活动，治疗多以滋阴清热为主或含护阴之法，而忌温补^［1、2］。也有人认为，本病发病初起多表现为发热、斑疹、肢节红肿热痛等里热见症，属中医伏气温病^［3］。古代医家认为，伏气多因少阴亏虚感邪后伏藏于内，过时自内而发或由外邪引发。这说明SLE有一定的体质遗传背景，当受到某种刺激，如暴晒、紫外线、感染、药物等时，自身成分发生结构和(或)功能变化，引发自身免疫，导致疾病发生或活动，这个体质遗传因素就是病本阴虚、阴虚化热，使自身成分发生结构和(或)功能性变化，引发自身免疫的过程。那么阴虚和阴虚化热的现代医学机制是什么呢?近年来，国内外对人类白细胞抗原(HLA)、淋巴细胞凋亡及热休克蛋白(HSP)的研究给我们以启示。

1阴虚体质也许是一套关联的易感基因

HLA也称人类主要组织相容性抗原(MHC)，HLA复合体位于人体第6号染色体的短臂上，其长度约3.5 Mb～4.0 Mb共有数十个基因座，分为HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类，HLA-Ⅰ中的经典基因座为HLA-A、HLA-B、HLA-C；HLA-Ⅱ中的经典基因座为HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ，HSP70是HLA-Ⅲ的基因。近年来HLA基因水平研究表明，不同人种、不同民族有不同的SLE易感性基因，如白人主要与DQA₁*0501、*0401、*0201相关^［4～6］，黑人主要与DQA₁*0501、*0401相关^［7］，与华人同属黄种人的日本人主要与DQA₁、*0201、*03相关^［5］。大陆学者彭氏报道江苏籍汉人SLE患者DQA₁*0601及DR₂基因频率显著升高^［8、9］；张氏报道我国北方汉族SLE患者DR₂和DR₃基因频率显著升高^［10］；潘氏报道江浙沪地区汉族SLE患者DQA₁*0201及*0401基因频率显著增加。并根据华人有关连锁规律，推测中国汉人SLE可能的主要单体型为：DQA₁*0102-DQB₁*0602-DRB₁ 0501-DRB₅*0101^［11］。国外有学者报道，多数自身抗体与HLA分子DQ区有“共有表位(shared epitope)”^［12］，这表明HLA DQ亚区与SLE有密切关系。近期国外有人分析了HSP70基因多态性在另一类自身免疫性疾病——类风湿性关节炎的表现，未发现特异性相关基因^［13］，与SLE有无特异性相关基因，尚未见报道。分析HLA基因多态性，找出SLE阴虚体质者在HLA各亚区中的相关基因，并分析其连锁规律，对探讨SLE阴虚体质的基因分子学基础会有帮助。

2化热就是免疫系统与自身成分反应的过程

这一机制可以从免疫系统功能和自身成分抗原性的改变两方面来探讨。

2.1淋巴细胞凋亡障碍

近年来有人认为，SLE与淋巴细胞凋亡抑制有关，并探讨了淋巴细胞凋亡的主要相关物质FAS、Bcl-2与SLE等自身免疫性疾病的关系。Fas有膜结合型和可溶型，存在于细胞膜表面的结合型Fas和其配体FasL结合可触发细胞凋亡，可溶性Fas可与结合型Fas竞争配体，从而抑制细胞凋亡，而Bcl-2则是细胞内抑制凋亡的蛋白成分。虽然Fas在许多组织中都可表达，但免疫系统对Fas介导的凋亡最敏感，Fas和FasL结合诱导的凋亡对于胸腺细胞的阴性选择及外周血激活的自身免疫细胞的清除起重要作用。SLE的动物模型lpr和gld小鼠就是因为存在Fas和FasL基因功能缺陷，淋巴细胞在发育过程中逃逸了凋亡过程，使大量发育异常的T淋巴细胞聚集在淋巴结和脾脏^［14］，激活的自身免疫细胞得不到及时清除，记忆细胞增多，免疫功能亢进，引起自身免疫现象^{［14、15］}。而导入Fas基因的lpr小鼠，自身免疫现象会自行停止^［16］。也有人证实，Bcl-2过度表达的转基因小鼠，其B淋巴细胞明显增多，产生许多自身抗体，形成免疫复合物型狼疮性肾炎^［17］。

2.2淋巴细胞亚群失衡

有人对人类SLE患者外周血淋巴细胞凋亡、凋亡相关物质Fas、Bcl-2及其基因mRNA研究发现，SLE外周血淋巴细胞的体外调亡率增加，细胞膜表面Fas表达水平上调，激活T淋巴细胞内Bcl-2表达量与正常对照组同水平地升高，Fas和Bcl-2基因的转录水平与正常组比较，无论是激活前还是激活后都无差别^{［18、19］}。这一结果似乎与动物实验结果相矛盾，但与SLE病人总淋巴细胞数下降的临床实际相吻合，说明人类SLE的发生可能与不同功能的淋巴细胞亚群之间失衡有关。T淋巴细胞可分为辅助细胞(CD⁺₄)和抑制细胞(CD⁺₈)，辅助细胞中有的又可辅助抑制细胞，即诱导CD⁺₈细胞活性。有人观察到SLE患者CD⁺₄T细胞减少而CD⁺₈T细胞增多，CD⁺₄CD₄₅RA⁺T细胞活动期降低，稳定期回升，CD⁺₄CD₄₅RO⁺T细胞活动期升高，稳定期下降，CD⁺₈CD₄₅RA⁺T和CD⁺₈CD₄₅RO⁺T细胞在活动期和稳定期均升高^［20］，其中CD⁺₄CD₄₅RA⁺T淋巴细胞有诱导CD⁺₈T抑制细胞活性的作用，这些可能是免疫抑制相对减弱而免疫活性相对亢进的原因。

2.3自身成分抗原性改变

仅有SLE的相关基因和免疫功能亢进，尚不足以说明SLE为何会产生自身抗体这一病理关键，也就是说自身成分如何改变了抗原性成为免疫细胞的反应对象?近年来在对肿瘤免疫的研究中发现，HSP有“分子伴娘”、改变分子抗原性的作用^［21］，如HSP70、HSP90和肿瘤细胞内自身成分结合，改变其抗原性，并介导与MHC-1类分子结合，诱导CD8⁺T细胞毒反应，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用^［22］，这表明HSP与自身免疫可能有密切联系。然而SLE的免疫功能改变主要不是MHC-I类分子介导的细胞毒反应，而应是MHC-Ⅱ类分子介导B细胞分泌自身抗体为主。虽然现在有报道，空肠弯曲菌HSP43与人体HSP60有同源性，注射空肠弯曲菌HSP43可诱导自身抗体产生，并据此推测，人体和细菌HSP的交叉免疫可能是诱导自身免疫产生的原因^{［23、24］}。然而这仍不能解释SLE发病时，处于细胞核内与细菌HSP并无同源性的自身核成分如何成为自身免疫对象，导致大量特异性自身抗体产生。

如果有某种物质既能与核成分结合又能与MHC-Ⅱ类分子结合，并通过MHC-Ⅱ类分子将核成分呈递给B细胞，那么这一关键问题就有望得到明确的解释。众所周知，HSP70在应激状态时主要是向细胞核迁移并与基质状态核蛋白结合^{［25、26］}，且有报道HSP70有家族成员可与MHC-Ⅱ类分子结合^［21］。据此我们可以推测，HLA-Ⅱ类基因座DQ亚区的某一(些)相关基因，与HLA-Ⅲ类基因座HSP70亚区的某一(些)相关基因紧密关联，构成对SLE易感的阴虚体质，这种体质者在应激状态下可能由于HPS70分泌过多和(或)功能改变，与核蛋白结合并改变其抗原性，又由于HSP70正常功能改变，导致细胞易死亡，这种死亡细胞被抗原呈递细胞吞噬后，核成分不能按正常途径分解，而由HSP70介导与MHC-Ⅱ类分子结合，呈递给B细胞，导致大量自身抗核抗体产生。

目前对LSE病理机制的研究大多是从免疫系统的功能变化角度进行，如免疫细胞亚群的研究、免疫细胞的凋亡、细胞因子的调节等，研究虽然很深入，对于认识SLE病理生理改变有很大的帮助，却难以说明自身成分为何成为自身免疫系统的攻击对象这一关键性的问题。如有人认为抑制性T细胞(Ts)功能下降，辅助性T细胞(Ts)功能相对增强，B细胞功能失去有效抑制，体液免疫亢进，但这并不能说明为何亢进的体液免疫只特异地针对自身某些成分，而不会针对所有自身成分，而且也不能解释抗体如何与细胞内核成分结合，形成免疫复合物在血循环中沉积。一种新的SLE发病机制的解释是：SLE细胞凋亡加速，暴露并释放出更多的核抗原，它们作为隐蔽抗原，激发自身免疫反应，产生更多自身抗体，并与之结合形成免疫复合物而致病^［27］。但是治疗SLE常用的药物如环磷酰胺、泼尼松等，都能诱导细胞凋亡加速，为何不会使病情加重?很多疾病尤其是血液病需要化疗，会引起大量血细胞包括淋巴细胞凋亡，为何不会诱发自身免疫?这说明仅从免疫系统单方面来研究还不够，应结合自身成分抗原性改变，或许能找到SLE发病机制的新线索。

作者简介：钟嘉熙，男，副教授，1950年8月出生，1981年广州中医药大学硕士研究生毕业，现任广州中医药大学温病教研室主任，第一附属医院内四科主任。

吴智兵，男，1966年12月出生，现为广州中医药大学博士生。

参考文献

1.庄国康，等.中医药为主治疗SLE探讨.中医杂志1987；(8)：44