靶向制剂系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统(targeting drug delivery system)，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型^［1］。

目前癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。据报道全世界每年有200万人患癌症，约80万人接受化学药物治疗，有关专家预测2000年世界市场癌症免疫治疗药将达130亿美元^［2］。中医药治疗癌症等疑难病有较大的优势， 但由于制剂工艺落后、 质量不稳定等原因难以走向世界。中医药现代化是我国医药产业发展的希望所在， 是合法进入国际医药市场的必然途径, 为此本文就近年来国内外有关靶向制剂的研究动态作一介绍， 旨在引起中医药同行的注意。

1靶向制剂的分类与作用特点

靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。

1.1靶向制剂的分类

按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等； 按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。

1.2靶向制剂的作用特点

脂质体(Liposome)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故能作为药物的载体，并能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。

毫微粒(Nanoparticles)、毫微球(Microspheres)系利用天然高分子物质如脂蛋白、白蛋白、糖蛋白及纤维素等制成的包囊药物的微粒。毫微粒作为药物载体具有许多优点，现已成为药剂学界研究的前沿热点之一。

靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。

2靶向制剂的研究动态

2.1具有专一指向性的靶向制剂

化疗仍是目前常用的癌症治疗手段之一，系通过向肿瘤组织输送药物来杀死癌细胞，但同时对人体健康细胞也有损害。因此研制具有免疫促进作用的靶向制剂，对于根治肿瘤有着重要价值。将脂质体作为天然药物有效成分载体的研究已有报道，例如邓氏等^［3］研究了黄芪多糖脂质体的制备方法，由化学稳定性预测黄芪多糖脂质体20℃贮存期为1.44年，并经实验证明黄芪多糖脂质体比黄芪多糖普通制剂具有更加显著的免疫增强效果。

虫草多糖是冬虫夏草所含的有效成分。吴氏等^［4］关于虫草多糖脂质体药效学研究的实验结果表明虫草多糖脂质体对于小鼠CCL₄所致肝损伤的组织有一定保护作用。

关于肝靶向制剂的研究方法和思路已有专述^［5］。例如用糖蛋白、脂蛋白、胆酸(盐)等改进手段可使载体向肝组织选择性地传输活性物质，最近报道将5-FU、狼毒乙素、胰岛素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝脏^［6］。

盐酸川芎嗪(Liqustrazine hydrochloride,LTH)有扩张肺血管、降低肺动脉高压的作用，可用于肺动脉高压症的防治。研究者制成LTH肺靶向微球，从热解稳定性、载药量和体外释放模式等方面进行了研究；LTH靶向制剂经小鼠、大鼠、兔和人的实验研究表明粒径在5～30μm范围内的易浓集于肺，过小易到达肝，过大易在静注时栓塞^［7］。

脂质体用作皮肤局部给药的载体已取得令人嘱目的成就，例如将益康唑脂质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真菌感染，在瑞士、意大利、比利时、挪威等国已经上市^［8］；另报道用亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾凝胶，研究表明能明显促进透皮吸收，优于含有等量药物的普通软膏剂和水凝胶剂^［9］。

以二乙胺基乙基葡聚糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球，具有生物粘附性。例如Sandoz公司研制的双氢麦角胺经鼻给药制剂，通过鼻腔粘膜能较好的吸收，具有治疗偏头痛的作用^［10］。

2.2具有靶向和缓(控)释双重功能的靶向制剂

90年代起国外Klibanor等研究出第二代脂质体，称为空间脂质体(Sterically Stabilized Liposome)或长循环脂质体( Long Circulating Liposome)^［11］。

以往脂质体因在体内与促进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素(Opsonin) 结合或通过受体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期短，而限制其大生产和临床应用。新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇(PEG)等类脂衍生物，能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，从而降低了与吞噬细胞的亲合力。例如FTS能有效控制小鼠血糖水平，但静脉注射后在体内仅能维持2～3min即迅速消除，研究者将FTS制成含PEG的长循环缓释脂质体，观察其有效控制血糖水平可达4h，提示该PEG脂质体能延长药物在血循环中的滞留时间，具有缓释作用^［12］。

另报道以右旋糖酐(FITC－dextran,FD-70)制成含PEG的长循环脂质体，体外实验表明，因含PEG的脂质体显著影响血浆或水相的渗透压，由于高渗的脂质体液体能促使血浆中类似右旋糖酐的大分子释放出来，期望能使癌症高体温病人的病情得到缓解^［13］；上述报道中的盐酸川芎嗪靶向微球也具有靶向和缓释双重作用^［7］。又如将干扰素采用生物降解多聚体基质制得脂质体，经小鼠注射6d后，注射部位仍保留15％；制成鼻腔给药制剂用于治疗某些肿瘤，2个月只需注射1次^［14］。

有关具有定位、控释作用的靶向制剂已屡见报道^{［15，16］}。例如结肠靶向粘附释药系统(Colon Site-Specific Bioadhesive Drug Delivery System, CSSBDDS)的研究，据报道这种释药系统使药物经口服后，避免在上消化道释放，而将药剂运送到人体回盲肠后开始崩解和释放出药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的；另报道利用胃肠道生理学的“恒定性”，研制出胃肠定位释放的微粒给药系统，例如日本研制成一种在病人口服后2～3h到大肠才溶解的制剂，具有靶向和定位作用。

细田顺一等^［17］近年报道了将亚德里亚霉素(Doxorubicin, DXR)制成PEC脂质体的制备技术，介绍了药物的包封技术，包封率测定和安全性评价的方法。

2.3脂质体、微球剂在基因治疗中的应用

90年代初期，科学家们已对人类基因组作为药物设计中的靶受体进行研究，并预测这将是本世纪最具魅力的研究领域，据近年报道脂质体有关基因治疗方面的研究正在深入^［18］。研究者认为，通过脂质体介导比利用病毒转导进行基因转移具有以下优势：①脂质体与基因的复合过程比较容易；②脂质体是非病毒性载体，与细胞膜融合将目的基因导入细胞后，脂质即被降解，无毒，无免疫原性；③脂质体携带的基因可能转运到特定部位；④转染过程方便易行，重现性好等。经对阴离子脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、融合脂质体和阳离子脂质体在基因治疗中的比较，认为阳离子脂质体具有货架寿命较长，转染效率较高以及能够运载复杂的大分子物质等特点。

肽类药物有的虽已被临床肯定，但口服易被胃肠蛋白酶分解消化，易受肝脏首过代谢作用，以及稳定性差和半衰期短等特点，限制了它的临床应用^{［19，20］}。近年研究者将降钙素制成基因关联肽缓释微球植入剂，经家兔实验表明该植入剂在12d内缓缓释放药物达80％，体内外实验有较好的相关性，提示可作为有效的血管扩张肽剂用于脑血管痉挛症的防治^［21］。

3结语

综上所述，靶向制剂不仅是抗癌药物的首选剂型，也是富有临床应用价值的新剂型。已有中药单一成分如狼毒乙素、盐酸川芎嗪、黄芪多糖、虫草多糖等制成靶向制剂的报道。

中药复方具有很好的临床优势，复方药物靶向制剂研究的难点之一是体内药动学研究。随着研究的深入，国内学者近年认为，研究中药一种或几种已知有效成分的体内药动学，同研究化学药物无明显不同，主要是运用先进的仪器分析方法，对其中已知有效成分进行血药浓度测定。例如银黄冲剂中黄芩甙家兔体内的主要药动学参数测定；用反相高压液相和离子抑制技术进行益脉灵注射液中丹参素兔体内药动学研究等^［22］。H.Ohnishi等^［23］报道以氨基比林(Aminophylline)为对照，静注给药后反相高压液相法测定血药浓度，以浓-时曲线下面积(AUC)和清除率(CL)等参数的差异，分析茶碱(Theophylline,THP)和propentofylline(PRF)的相互作用，提示治疗剂量的PRF对人体内THP的药动学参数测定无干扰。中药复方制剂的体内药动学研究还应配以药理效应法，以该有效成分为阳性对照，对复方进行的测定结果，同时均可作为临床用药的实验依据。

此外，从中药霰弹理论^［24］的基点出发<