［摘要］目的：了解米非司酮 (RU486) 治疗对SHN系小鼠子宫腺肌症的影响。方法：20只7周龄未受过孕的雌性小鼠开腹行脑垂体子宫内移植手术，用来促使子宫腺肌症的发病。术后17周，将20只小鼠随机分为两组。治疗组投予含RU486（20mg·kg^－1）的饲料，对照组给予不含RU486的相同饲料。4周后处死小鼠，取出子宫和卵巢称重，计数子宫表面突出的腺肌症结节。结果：治疗组和对照组相比，子宫较细、颜色较浅。子宫湿重治疗组明显低于对照组。治疗组和对照组各有8只小鼠子宫表面可见突出的腺肌症结节，结节发生率两组比较，差异无显著性，但治疗组的结节数量明显少于对照组。显微镜检查证实，子宫表面的突出结节均为子宫腺肌症。治疗组子宫内膜间质细胞致密化，腺肌症组织的腺体分泌明显受到抑制。腺肌症发生率两组相同(8/10比8/10)。结论：RU486治疗4周虽不能治愈小鼠子宫腺肌症，但可以缩小子宫和腺肌症病灶，减轻病变程度。

［中图分类号］R711．74-332［文献标识码］A

［文章编号］1000-1530（2000）06-0500-03

Treatment of experimentally-induced uterine adenomyosis with mifepristone (RU486)

ZHOU Ying-Fang^,ZHENG Shu-Rong

(Department of Obstetrics and Gynecology，Peking University First Hospital，Beijing100034)

MORI Takao

(Department of Biological Sciences，Graduate School of Science，University of Tokyo，Japan)

ABSTRACTObjective:To investigate the effectiveness of Mifepristone (RU486) on experimentally-induced uterine adenomyosis in SHN mice.Methods:A single pituitary was transplanted in the lumen of the right uterus of 20 virgin female SHN mice at the age of 7 weeks respectively，as pituitary grafting quickly induced the development of uterine adenomyosis.Mice were randomly divided into 2 groups，10 of each,17 weeks after pituitary grafting.The treatment group received 4 weeks of RU486 treatment.All mice were then killed and the uteri and ovaries were weighed.The right uteri were examined under a 20-fold microscope and counted for the extrauterine nodules，which was the characteristic of advanced adenomyosis.Results:Uteri in treatment group were thinner and less congestive compared with those of the control group.Compared with the controls,RU486 treatment significantly reduced the uterine wet weight.The number of extrauterine nodules detected in each of the 8 mice in either group was significantly lower in RU486 treated group than that of the controls,although the incidence was similar between the two groups.Microscopic examination confirmed that all uteri showing extrauterine nodules were with advanced adenomyosis.In RU486 treated mice，the endometrial stromal cells became dense and the secretion activity of ectopic endometrial glands was markedly suppressed compared with the control group.The incidence of uterine adenomyosis was similar between RU486 treated group (8/10 mice，80%) and the control group (8/10 mice，80%).Conclusion:Four weeks of RU486 treatment shrunk the uterus and suppressed its adenomyosis in a mouse model although it could not cure the disease.

KEY WORDSEndometriosis/drug ther；Uterine adenomyosis;Mifepristone/pharmacol;Metrial gland/pathol

(J Beijing Med Univ,2000,32:500-502)

子宫腺肌症为妇科常见病。其发病机制尚不清楚。手术切除子宫仍是目前主要的治疗方法^［1］。然而，切除子宫意味着丧失生育功能，对尚未生育或年轻愿意保留生育功能者显然不是理想的方法。米非司酮(mifepristone，RU486)是一种强效的抗孕激素药物，它可以和孕激素受体牢固结合，但不产生孕激素的生理效应。近年来，一些作者将其用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤等获得成功^［2，3］。但尚未见用于治疗经病理确诊的子宫腺肌症的报道。本文观察RU486对垂体移植诱发的小鼠子宫腺肌症的影响，意在为RU486治疗子宫腺肌症的临床应用提供动物实验的依据。

1资料与方法

1.1实验动物

使用饲养于日本东京大学理学部动物室的SHN系小鼠。光照为亮/暗12 h交替，温度、湿度和通风等符合东京大学动物管理条例。小鼠自由摄水，饲料为CE-7，购自东京CLEA Inc.公司。

1.2动物模型的建立

因小鼠一般于7周龄时达性成熟，此时，子宫明显发育较为粗大，利于移植手术进行，故选用20只7周龄未受过孕的雌性小鼠行脑垂体子宫内移植手术^［4］，用来促使子宫腺肌症的发病。手术步骤为，苯巴比妥腹腔注射麻醉。腹部去毛，酒精消毒。常规开腹，提出右侧子宫，在距两子宫连接处0.5cm处剪一小口。另取同周龄SHN雄鼠，牵颈处死，立即开颅取出脑垂体。将垂体从小切口放入右侧子宫内，用小镊子将垂体轻轻推向卵巢侧子宫末端。小切口无需缝合。将子宫放回腹腔，常规关腹。

1.3实验用药及观察内容

手术后17周，将20只小鼠随机分为两组，每组10只。治疗组投予含RU486（法国罗素-优克福公司提供;每千克饲料加RU486 20mg）的饲料，对照组给予不含RU486的相同饲料（日本船桥农场F-2;）。每周记录两组小鼠的饲料摄入量和体重变化。4周后，行阴道脱落细胞涂片检查了解动情周期，然后，在轻度乙醚麻醉下断头处死小鼠。取出整个子宫和卵巢，去净脂肪组织，分别称重。椐文献［5］报道，垂体移植侧（本文为右侧）子宫腺肌症发病更快并且结节较为明显，故本文取右侧子宫做为研究对象，将其置于20倍放大镜下计数其表面突出的腺肌症结节。之后将右侧子宫和卵巢放入中性缓冲福尔马林液中固定，常规石蜡包埋，HE染色检查。

1.4统计学处理

资料以±s_表示。 统计分析采用t检验和Fisher's 直接概率法。P＜0.05为检验水准。

2结果

2.1一般观察

实验期间两组小鼠的饲料摄入量和体重增加相似。实验结束时治疗组和对照组小鼠体重分别为（32.7 ± 0.6 ）g 和 （31.4 ± 0.7）g，差异无显著性（P＞0.05）。

2.2子宫和卵巢的大体及显微镜观察

实验结束时，全部小鼠阴道脱落细胞涂片结果均为动情间期。治疗组和对照组相比，子宫较细、颜色较浅（图 1）。子宫湿重治疗组明显低于对照组（图 2A）。治疗组和对照组小鼠子宫表面可见突出的腺肌症结节者，右侧子宫各有8只，左侧子各有6只，发生率相比两组均无差异（P＞0.05），但治疗组的结节数量（右侧子宫）明显少于对照组（图 2B）。 子宫切片HE染色检查证实，突出的结节者均为子宫腺肌症。未见结节者均未发生子宫腺肌症。腺肌症发生率两组(8/10 比 8/10)相同。对照组子宫内膜上皮多呈柱状或低柱状，间质细胞胞浆丰富，较疏松，腺肌症组织的腺体呈明显囊性扩张，突出较明显。治疗组子宫内膜上皮多呈低柱状或立方状，间质细胞胞浆少，较致密。腺肌症组织的腺体仅轻度扩张，突出不明显。卵巢重量治疗组(15.5 ± 1.4) mg和对照组（17.4 ± 1.3） mg相比，差异无显著性（P＞0.05）。卵巢内黄体数量治疗组(3.6 ± 0.6)和对照组（4.7 ± 0.4）相比，差异亦无显著性（P＞0.05）。

3讨论

子宫腺肌症以往被称之为内在性子宫内膜异位症。由于其发病原因和药物治疗效果等有别于外在性子宫内膜异位症，现在被认为是一种独立的疾病。然而，子宫腺肌症和子宫内膜异位症均好发生于生育年龄妇女，而且，子宫腺肌症常合并子宫内膜异位症^［6］。尽管子宫腺肌症灶多来源于子宫内膜基底层细胞，但不乏对孕激素有反应者。所以，子宫腺肌症和子宫内膜异位症之间有着密不可分的关系。

SHN系小鼠有自发发生子宫腺肌症的特点，而同种异体脑垂体移植是促使腺肌症快速发病的有效方法^［7］。 有报道SHN系小鼠7个月龄时子宫腺肌症的自然发病率仅13.3%^［4］;而垂体移植后1个月，子宫腺肌症即开始发病，至术后3个月发病率几乎达100%^［5］。研究表明，子宫腺肌症的发病过程小鼠和人有许多相似之处，因此，利用小鼠子宫腺肌症模型有助于对人类子宫腺肌症的研究^［8］。

图1RU486治疗对垂体移植诱发的小鼠子宫腺肌症的影响

Figure 1Uteri of SHN mice of 28 weeks of age

iUPG,intra-uterine pituitary