［摘要］ 银屑病发病机制的神经免疫调节是在一定的遗传背景基础上，神经系统通过分布于皮肤的神经末梢释放神经肽作用于皮肤的免疫细胞(包括Langerhans细胞、T淋巴细胞、单核巨噬细胞和内皮细胞等)，影响这些细胞的生物学功能。其中T淋巴细胞是银屑病发病过程中的主要效应细胞，由于T淋巴细胞调节的紊乱，导致T细胞表型和功能的变化，释放相关的细胞因子，可能诱导了银屑病表皮角朊干细胞增殖状态的病理性改变，使角朊细胞过度增殖、表皮可凋亡的角朊细胞异常分化，从而诱发银屑病发病机制的神经免疫调节紊乱的病变过程。目前研究表明，在与皮肤有关的神经递质中，降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)是与皮肤免疫细胞联系较密切的神经肽，能刺激人皮肤微血管内皮细胞分泌趋化因子，影响免疫细胞的迁移。同时，在银屑病斑块型皮损内，CGRP的分泌释放增加，并与皮损表皮的Langerhans细胞密切接触，对银屑病斑块型皮损持续存在和发展的病变过程可能具有一定的意义。

［中图分类号］ R758.63［文献标识码］ A［文章编号］ 1000-1530（2000）04-0362-04

The advance of neuroimmunological research in pathogenesis of psoriasis

HE Yan-Ling

(Department of Dermatology, People's Hospital, Peking University, Beijing100044, China)

DING Gui-Feng

(Department of Immunology)

LI Ou

(Department of Physiology，the School of Basic Medical Sciences, Peking University)

FAN Shao-guang

(Department of Physiology，the School of Basic Medical Sciences, Peking University)

ABSTRACT The neuroimmunolmodulation of psoriatic pathogenesis is based on the some genetic background. The subcutaneous nerve fiber erels release neuropeptides which have modulating effects on the Langerhans cell , T lymphocyte , monocyte/macrophage and endotheliocyte. T lymphocyte is main effective cell in psoriatic pathogenesis . T lymphocytes release cytokines to induce the pathogenetic change of psoriatic epidermal stem cell hyperplasia, as well as to increase keratinocyte proliferation and lead abnormal differentiation of these apoptotic cells that end their life cycles as corneocytes, resulting in abnormal neuroimmunologic regulation of psoriatic pathogenesis. Recently some research work show that cacitonin gene-related peptide (CGRP) closely contact with the cutaneou immune cells. CGRP stimulate the human dermal microvascular endothelial cell (HDMEC) to release chemokine. There are increased quantity of CGRP in psoriatic plaque lesions, and CGRP contact with Langerhans cell in the epidermal of psoriatic lesions. The results indicate CGRP may play a certain of role in the pathogenosis of psoriatic plaque lesion existance and development.

KEY WORDSPsoriasis/etiol； Neuroimmunomodulation; T-lymphocytes/drug eff; Neuropeptides/pharmacol

(J Beijing Med Univ, 2000,32:362-365)

银屑病是多种因素造成的表皮角朊细胞过度增生，细胞分化异常，出现角化过度及角化不全，表皮角层下有大量多形核白细胞聚集，真皮乳头及浅层单个核白细胞浸润，表现为分界清楚的红斑和鳞屑性皮肤病。目前在银屑病发病机制的认识中，T淋巴细胞调节紊乱占主导地位，因为淋巴细胞及其分泌的细胞因子可以改变表皮基底干细胞的生长状态，导致角朊细胞过度增殖，最终使表皮可凋亡的角朊细胞异常分化。所以Bos等^［1］提出,T细胞可能通过某些可能性的调节因子，直接激活静息的角朊干细胞,诱导表皮角朊细胞过度增殖。因此，在一定的遗传背景基础上，免疫系统的调节异常是银屑病发生的重要因素。同时，银屑病顽固性斑块型皮损的对称持续存在，紧张焦虑可诱发和加重银屑病，也使人们想到神经系统的影响，外周神经递质的释放和神经肽在其中介导的重要作用，这就涉及到神经免疫的问题。

1银屑病与免疫细胞

对银屑病发病机制的认识，从19世纪认为角朊细胞生长异常是病理变化的主要来源到20世纪70年代，Beutner^［2］通过免疫荧光发现银屑病皮损角质层有自身抗体和补体（免疫复合物）的沉积，确定角质层间沉积的补体C5a趋化中性粒细胞在角质层下聚集，从而提出银屑病是自然产生的抗角质层抗体与抗原结合而形成的自身免疫紊乱，即“隐蔽的角质层抗原”假说，经历了一般炎症的起源到自身免疫紊乱的观念转变。尤其是80年代以后，细胞免疫学的发展使一些研究者认识到在银屑病发病中T淋巴细胞表型和功能的重要性。事实上， T淋巴细胞是银屑病发病过程中的主要效应细胞，目前已经成为人们的共识。这一观点经临床上用特异性免疫抑制剂，如CD3和CD4单克隆抗体，环胞菌素A、FK506、IL-2依赖性淋巴细胞选择性毒素（DAB389IL-2）等治疗银屑病^［3］，均可通过抑制T淋巴细胞的活化，产生良好疗效而得到证实。

银屑病早期病变之一是皮损内T淋巴细胞和巨噬细胞的出现。用单克隆抗体鉴定银屑病皮损真皮乳头浸润的细胞发现，主要是由T淋巴细胞组成，包括在过度增殖的表皮也有T淋巴细胞。这些浸润的T细胞的免疫表型主要是活化的记忆T细胞：CD2^＋、CD3^＋、CD5^＋、CD28、CD45RO^＋，以及大量表达的活化标记:HLA-DR，CD25（IL-2R）和CD27。这些细胞分为CD4和CD8两个亚群，CD4^＋细胞主要出现在早期皮损，后期皮损则是CD8^＋细胞占优势。而且表皮中亦主要为CD8^＋的T细胞^［4，5］。用非抗原依赖性克隆技术研究表明，银屑病皮损浸润的T细胞主要为Th1淋巴细胞亚群，其表达高水平的Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-β,尤其是IFN-γ的水平，显著地高于正常，在银屑病的病变中无疑具有重要的作用^［6］。

用另一种TCR检测的方法确定银屑病皮损浸润的T细胞亚型发现，T细胞表面主要表达TCRα和β，少数的T细胞表达TCRγ和δ亚型，而且体外进一步的分析表明，银屑病皮损表皮内的T细胞首先是TCR Vβ3和Vβ13.1基因的表达，而真皮内的T细胞则是TCR Vβ2和Vβ6基因的表达^［7，8］。对此表达TCR Vβ基因不同的解释有两种，一种可能是银屑病皮损T细胞表达的克隆化，由于识别特异性的银屑病相关抗原，引起皮损内某一类T细胞亚群的扩增；另一种可能是由于TCR与超抗原的首先结合，限制性启动了T细胞表面的TCR中相应的Vβ亚型基因表达，使T细胞扩增。最近有研究证明，银屑病皮损内T细胞TCR Vβ的选择性放大仅发生在病变的早期，而并非覆盖整个病理过程^［9，10］。在急性点滴型银屑病皮损中，浸润的T细胞主要是TCR Vβ2^＋选择性地扩增，而且几乎所有患者皮损的边缘均是TCR Vβ2^＋的T细胞扩增。但对慢性斑块型银屑病皮损T细胞TCR的情况并非完全如此，这就不能不考虑到其他途径诱导T细胞活化的可能。

2银屑病与神经肽

神经系统与皮肤免疫系统多种靶细胞之间有密切的联系，伸入皮肤的感觉神经末梢释放的神经肽与表皮和真皮多种细胞接触，可直接修饰角朊细胞、Langerhans细胞、巨噬细胞、真皮微血管内皮细胞和浸润的免疫细胞，影响这些细胞的增殖和活化，以及细胞因子的产生和抗原呈递^［11］。在皮肤的这些细胞膜表面，相应神经肽受体的调节与表达，以及特异性神经肽的存在，决定了神经肽对靶细胞最后的生物学效应。在无数的神经介质中，与皮肤有关的神经肽类有20余种，其中主要的是降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide ,CGRP）、P物质（substance P,SP）、神经肽Y（neuropeptide Y）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）、神经激肽、生长抑素等，这些神经肽既能直接诱导皮肤的水肿、红斑等炎症反应，又能诱导肥大细胞脱颗粒，释放促炎症物质，调节皮肤血管扩张，尤其是这些神经肽对皮肤免疫细胞的影响，如Langerhans细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等，可调节皮肤的免疫应答反应。目前已经认识到，神经肽可通过免疫细胞膜表达的相应受体作用于皮肤的免疫系统，Langerhans细胞和淋巴细胞膜上有神经肽Y、CGRP和SP受体的表达，SP以10^－4或10^－5mol*L^－1的浓度便可在混合淋巴细胞反应中抑制淋巴细胞的活化^［12］。Abello等^［13］也曾研究证明在巨噬细胞株P388的细胞膜表面有¹²⁵I-rCGRP的高亲和性结合位点，而且有时间依赖性和可逆性。对皮肤感觉神经的刺激，一方面可引起与情感应激反应相同的大脑区域的中枢神经系统激活，另一方面也引起外周侧突轴索感觉神经元释放神经肽CGRP、SP、VIP等，作用于皮肤的免疫细胞。

银屑病是与神经免疫调节异常有关的疾病，临床上强烈的精神刺激和应激反应可诱发和加重银屑病，银屑病慢性斑块型皮损的持续对称存在都说明银屑病<