［摘要］ 目的：研究国内研制的头孢呋辛酯片剂与参比制剂（西力欣）在健康人体内的生物利用度与生物等效性。方法：用高效液相-紫外法测定血浆中的头孢呋辛的浓度，以头孢呋辛酯的市售片剂西力欣为对照，通过22名受试者的单剂量交叉给药, 对研制的头孢呋辛酯片剂进行相对人体生物利用度及生物等效性考察。结果：研制的头孢呋辛酯片剂和西力欣片的AUC_［0-∞］分别为（12.7±4.5）和（13.2±4.8）mg^．L^－1．h；C_max分别为（3.5±1.2）和（3.9±1.7）mg^．L^－1；T_max分别为（1.9±0.9）和（2.2±1.0）h；MRT分别为（3.9±1.3）和（3.8±1.5） h；T_1/2分别为（2.3±1.8）和（1.9±1.7）h。说明研制的头孢呋辛酯片和西力欣片的各种主要的药物动力学参数接近。研制的头孢呋辛酯片的相对生物利用度(F)达到95.42％。研制的头孢呋辛酯片剂和参比制剂西力欣片的AUC_［0-∞］之间差异无显著性(P＞0.05)，90%的置信区间在80％～125%范围内；C_max的90%置信区间也在70%～143%的范围内。结论：研制的头孢呋辛酯片和市售进口的西力欣片在健康人体内达生物等效。

［中图分类号］ R978.1［文献标识码］ A

［文章编号］ 1000-1530（2000）03-0244-04

Bioequivalance of cefuroxime axetil tablets in the human healthy volunteers

LU Wan-Liang, ZHANG Qiang, ZHAO Gan-Lin, SUN Hua-Dong,

ZHANG Da-Wei, MA Fu-Yong, LIU Xin, LI Jie, GAO Ye

（Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Sciences,

Peking University, Beijing100083，China）

ABSTRACTObjective:To study the bioequivalence between the generic cefuroxime axetil tablets and the commericial ones (Zinacef tablets). Methods: An HPLC-UV method was established to determine the concentrations of cefuroxime axetil following oral administration of the two preparations. A single dosage crossover design was applied and 22 male healthy volunteers were included in this trial after the informed consent agreement was signed for each. Results: The mobile phase was acetonitril-0.05 mol^．L^－1 sodium dihydrogen phosphate (11:89, volume fraction), the flow rate 1.5 ml^．min^－1 and the determination wavelength 273 nm. The main pharmacokinetic parameters of generic tablets, AUC_［0-∞］, C_max, T_max, MRT, T_1/2, were （12.7±4.5）mg^．L^－1．h，（3.5±1.2）mg^．L^－1，（1.9±0.9） h, （3.9±1.3） h，and （2.3±1.8） h，respectively. The relative bioavailability of generic tablets was 95.42% compared with that of Zinacef tablets. No significant differences were found between the AUC_［0-∞］ of the two preparations according to statistical methods of the two one-side t-test, etc.. Conclusion: The bioequivalence can be reached between the generic cefuroxime axetil tablets and the Zinacef ones.

KEY WORDSCefuroxime axetil tablets； Biological availability; Therapeutic equivalency; Cephalosporins/pharmacokin▲

头孢呋辛酯（cefuroxime axetil）为半合成的第二代广谱头孢菌素类药物。近年，国内临床上应用的制剂主要有进口的头孢呋辛钠注射剂和头孢呋辛酯片剂，尚未有国产的头孢呋辛制剂上市。为此，本文对国内研制的头孢呋辛酯片剂进行生物等效性研究，为该品临床应用提供依据。

1材料与方法

1.1仪器和试药

HP1100型高效液相色谱仪系统，包括1100型单泵，手动进样器，1100型紫外可见光检测器，HP3395型积分仪(美国惠普公司)；Hypersil ODS-C18 分析柱( 5 μm，46 mm×250 mm,大连依利特科学仪器有限公司)；Zorbax^R○预柱( 5μm，4.0 mm×80 mm,美国惠普公司);YKH-Ⅱ型旋涡混合器(江西医疗器械厂)。头孢呋辛钠标准品(美国Sigma公司)；Cephaloridine(本实验用作内标，美国Sigma公司); 受试制剂为研制的头孢呋辛酯片剂( 125 mg/片,德众万全药物技术开发有限公司与成都倍特药业有限公司联合研制并提供，批号为990120);参比制剂为头孢呋辛酯普通片(250 mg/片,英国Glaxo公司产品，国内已进口, 商品名为西力欣^R○, 批号为B8997LN）;新鲜冰冻人血浆，购自北京红十字血液中心；三氯醋酸, 分析纯,北京金龙化学试剂有限公司供应；磷酸二氢钠, 分析纯(北京红星化工厂);乙腈，HPLC级(Fischer公司)。

1.2研究对象

22名健康成年男性，年龄（23±7）岁，体重（65±6） kg，身高（172±5） cm。体检证明身体健康，精神状况良好。实验前停药1个月，实验过程中禁止服用其它药物, 并禁烟酒。在说明了本实验的目的、药物特性、临床应用和可能出现的不良反应之后，受试者均签定了知情同意书。

1.3实验方法

1.3.1生物样品测定方法^［1～3］(1)色谱操作条件：以Hypersil ODS-C18 柱( 5μm，4.6 mm×250 mm)为分析柱, Zorbax^R○柱( 5 μm，4.0 mm×80 mm)为预柱,乙腈∶磷酸二氢钠(0.05 mol·L^－1)=11∶89 (体积比)为流动相,流速为1.5 ml·min^－1,室温下在273 nm进行检测。积分仪的纸速为 0.2 cm·min^－1,噪音阈值为0。衰减为0。每次进样50μl，记录色谱图，以头孢呋辛与内标的峰面积之比为定量依据。(2)贮备液制备：称取12 mg头孢呋辛钠标准品，于50ml容量瓶中以重蒸馏水溶解并定容,使成240 mg·L^－1的头孢呋辛钠浓贮备液。称取12mg的内标物Cephaloridine，于100ml容量瓶中以重蒸馏水溶解定容,使成120mg·L^－1的Cephaloridine浓贮备液。(3)标准液配制：分别精密吸取240 mg·L^－1的头孢呋辛钠贮备液0.12、0.25、1.0、2.0 和4.0 ml于50 ml容量瓶中,以重蒸馏水定容,分别得到质量浓度为0.576、1.2、4.8、9.6和19.2 mg·L^－1的标准溶液。精密吸取240 mg·L^－1的头孢呋辛钠贮备液4.0ml,于25ml容量瓶中,以重蒸馏水定容,得38.4 mg·L^－1的头孢呋辛钠标准溶液。精密吸取240 mg·L^－1 的头孢呋辛钠贮备液2.4ml, 于10ml容量瓶中,以重蒸馏水定容,得57.6 mg·L^－1头孢呋辛钠标准溶液。精密吸取120 mg·L^－1的Cephaloridine浓贮备液5ml于 25ml容量瓶中,以重蒸馏水定容,得到浓度为24 mg·L^－1的内标溶液。(4)标准曲线制备：精密吸取空白血浆0.3ml,加入50μl内标物Cephaloridine的标准溶液(24 mg·L^－1),再加入50μl上述不同质量浓度的药物标准溶液,使药物质量浓度分别为96、200、800、1 600、3 200、6 400和9 600 μg·L^－1，旋涡混合使之均匀,加入200 g·L^－1的三氯醋酸100μl,旋涡混合2 min，离心(20 000×g)10 min，取上清液用一次性的高效液相专用滤头过滤，取50μl进样。

1.3.2血样测定方法取含药血清300 μl，置1.5 ml具塞塑料离心试管内，精密加入内标物溶液(含24 mg·L^－1的Cephaloridine标准溶液)50μl,加重蒸馏水50μl，旋涡混合,其后操作同上。(1)方法回收率：精密吸取空白血浆0.3ml,加入50μl内标物Cephaloridine的标准溶液(24 mg·L^－1),再加入50μl 3种不同浓度的药物标准溶液,使药物质量浓度分别为0.096、1.588和9.528 mg·L^－1。分别按血样处理方法进行测定，所得结果与加入量之比即为方法回收率。(2)日内、日间变异：样品制备方法同方法回收率。分别按血样处理方法进行测定,一天内不同时间重复测定5次，计算日内变异；连续测定5 d，计算日间变异。(3)最低检测浓度和最小检测量：当信噪比为3时，确定最低检测浓度和最小检测量。

1.3.3实验设计将受试者随机分为甲、乙两组,交叉给药，间隔1周。第1周甲组受试者口服供试品（研制的头孢呋辛酯片，125 mg/片，2片），乙组受试者口服对照品（西力欣片250 mg/片）。第2周甲组受试者口服对照品，乙组受试者口服供试品。在禁食12 h情况下给药, 服药前取空白血3.5 ml,早8:00用200 ml温开水服药。继续禁食4 h后统一进餐。于服药后0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,5,6,7,8,和10 h分别取前臂静脉血3.5 ml,于室温下放置10 min，5 000×g离心15min,分离血清于1.5ml具塞塑料离心试管内，于－20℃冰箱保存备用。

2结果与讨论

头孢呋辛酯进入体内水解后生成活性成分头孢呋辛，故测定的血药浓度是头孢呋辛的质量浓度。以头孢呋辛色谱峰面积与内标峰面积之比(A1/A2)对头孢呋辛钠质量浓度（C）作线性回归，其回归方程为：

(A1/A2)=0.408 7C+0.059 7r=0.999 6

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