摘要神经和免疫系统之间存在着某些共同点，它们是密切配合、相互协调的。神经和免疫系统相互作用的分子基础是两系统共用的一些肽类激素、细胞因子、递质及其受体。这些共用的因子起着双向的信息传递作用。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 是存在于感觉神经末梢的一种神经肽。作者提出“CGRP是神经-免疫系统相互调节的介导物质之一”的假说，并从不同层次，以多种方法，证实了这一假说。(1)分别从离体的脊髓、肠系膜动脉和脊髓背根神经元证明， 免疫刺激物质(如内毒素、前列腺素、缓激肽等)能刺激神经肽CGRP的合成和释放，组织酸中毒 （高乳酸）可加强缓激肽和低pH引起的CGRP释放。相反，当免疫耐受时，全身内毒素引起CGRP的释放也消失。(2)神经肽CGRP可调节多种免疫细胞功能，它可调节离体T淋巴细胞增殖和细胞毒作用，调节T淋巴细胞分泌白细胞介素(简称白介素)-2和巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α、白介素-6 、白介素-12、CXC趋化因子KC和巨噬细胞炎症蛋白-2以及一氧化氮和前列腺素。（3）T淋巴细胞可以合成神经肽CGRP。 大鼠T淋巴细胞有CGRP免疫活性物质和CGRP的基因表达。刀豆素A和白介素-2可诱导T淋巴细胞合成和释放CGRP显著增高。通过采用CGRP₁受体拮抗剂，hCGRP_8-37或CGRP抗体证明，T淋巴细胞产生的CGRP可抑制刀豆素A引起的 T淋巴细胞增殖和白介素-2的产生。以上结果不仅为神经和免疫调节网络的存在提供了又一新的证据，还为阐明CGRP在一些疾病发病中的地位和作用打下了基础。

中国图书资料分类法分类号Q26

Calcitonin gene-related peptide is one of the mediators

for the interactions of neural-immune systems

WANG Xian

(Institute of Vascular Medicine, the Third Hospital, Beijing Medical University, Beijing100083)

MeSHCalcitonin gene-related peptideNeuroimmunomodulationSignal transduction

ABSTRACT Substantial evidence has emerged to support the concept that a cooperative relationship exists between the nervous and the immune systems by using shared ligands and receptors as a common chemical language for communication. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) is a neuropeptide localized in the central and peripheral nervous systems of human and animals. It has been previously shown that CGRP is one of the important mediators involved in the pathogenesis of infection, hemorrhage and trauma. We hypothesized that CGRP is one of the mediators for the interactions of neural-immune systems. (1) The mediators produced by immunocytes stimulate the release and synthesis of neuropeptide, CGRP. In isolated mesenteric arterial bed, spinal cord slices and dorsal root ganglia neurons (DRG), endotoxin, prostaglandin and bradykinin trigger CGRP release. Lactic acid potentiates the bradykinin or low pH-induced CGRP release. Conversely, endotoxin-induced CGRP release becomes diminished in immune tolerant rats. (2) The neuropeptide CGRP affects the function of immunocytes.CGRP has immunomodulatory effectonTlymphocyteproliferationandkilling function. CGRP can modulate IL-2 production from T lymphocyte and production of TNF-α, IL-6, IL-12, KC, MIP-2, nitric oxide and prostaglandin from mono/macrophages in vitro. (3) Biosynthesis of the neuropeptide CGRP in T lymphocytes. CGRP-like immunoreactivity (CGRP-LI) and CGRP mRNA are found in T lymphocytes of the rat. Concanavalin-A (Con-A) and IL-2 induce CGRP release and synthesis from T lymphocytes. Finally, by using CGRP₁ receptor antagonist, hCGRP_8-37 or CGRP antibody, we have shown that endogenous CGRP from T lymphocyte can significantly inhibit Con-A-induced proliferation and IL-2 production of T lymphocytes. In conclusion, our data not only provide new evidence for the existence of communication between neural and immune systems, but also may have profound physiological and pathophysiological implications.

(J Beijing Med Univ, 1999,31:485-488)

近年来，越来越多的事实表明，神经和免疫系统之间存在着某些共同点，它们是密切配合、相互协调的。神经和免疫系统相互作用的分子基础是两系统共用的一些肽类激素、细胞因子、递质及其受体。这些共用的因子起着双向的信息传递作用。认识和阐明神经系统与免疫系统间双向联系的机制，特别是搞清高等生物体内神经-免疫网络的基因表达的复杂性和调控机制的精确性，是每一位从事这一领域研究的科学工作者的任务。从神经和免疫系统相互调节机制上研究疾病的发生和发展机制，有望为一些疾病的诊断和治疗提供新思路，这一研究具有重要的理论意义和潜在的实用价值。

1假说的提出

十几年来，已发现体内有二十余种参与神经-免疫系统相互调节的介导物质，它们是神经与免疫系统间双向联系的重要机制。但有关降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)这一个神经肽是否也属于这类双向联系物质的问题，国内外尚无报道。本课题组以前的大量工作表明，CGRP是一种很强大的强心舒血管活性神经肽，参与休克晚期低血压和免疫功能抑制的发生。结合相关学科的其他研究，几年前作者大胆提出了“神经肽降钙素基因相关肽也是神经-免疫系统相互调节的介导物质之一”的假说。本课题组从不同层次，以多种方法，对这一假说进行了深入系统的研究，最终对这个问题作出了明确的肯定的极有意义的正性回答。

2为证明假说所进行的研究工作

2．1确定免疫系统对神经肽CGRP的合成和释放具有调节作用

我们以前在观察了几种不同损伤和非损伤应激的不同时期中CGRP释放的特点后，曾在国际上率先报道了脑出血和失血性、内毒素性、败血症性休克时CGRP的释放明显增加^［1～3］。与此同时，合成CGRP的外周感觉神经元脊髓背根神经元中CGRP的mRNA水平也增加^［4］。血中CGRP升高的主要来源是肠道和血管。如用甾体或非甾体类抗炎药抑制前列腺素的合成，则可大幅度地抑制CGRP的释放^［1，5］。而心源性休克、肠系膜上动脉夹闭性休克以及非损伤性束缚应激时，CGRP的释放却无明显改变。与此同期，国外一些实验室也先后报道了皮肤炎症、肠炎、关节炎、牙周炎等时，局部CGRP释放增加。由此提示，细菌或病毒感染后，在激活机体免疫系统的同时，也可以刺激含CGRP的感觉神经兴奋，从而使CGRP释放增加。据此，我们大胆地设想：含CGRP神经可能对炎症免疫刺激更为敏感。为了证明这种设想，我们分别从离体感觉神经中枢端(脊髓切片)和外周端(肠系膜血管床)水平，以及含CGRP神经元（脊髓背根神经元）水平，首次报道了内毒素可引起CGRP快速释放增多，这一作用部分是通过炎症介质和一氧化氮介导的^［6］，并采用多种药理工具药，较详细地阐明了内毒素上述作用的细胞内信号传导机制和钙调控机制，证明蛋白激酶C和蛋白激酶A（而不是蛋白激酶G）介导了内毒素的作用。当感觉神经细胞兴奋时，即引起细胞膜上N型（而不是L型）钙离子通道开放，钙离子由此进入细胞后，即与钙调蛋白结合，影响细胞内钙池上的Ryanodine(兰尼定)受体，在Ca^2＋的参与下，触发了钙诱发的Ca^2＋释放机制，引起钙池内贮存钙的释放，从而引起CGRP的释放^［7］。

此外，我们还首先在血管水平上证明了一些常见的炎症介质(如前列腺素、缓激肽)以及低pH、高乳酸、高张液等环境因素可直接刺激含CGRP的神经兴奋，引起CGRP的释放增加^［8，9］。最有趣的是，乳酸水平增高(类似组织酸中毒)可加强上述炎症介质和低pH引起的CGRP释放增多^［10］。而在培养的脊髓背根神经元细胞中，给予致炎细胞因子肿瘤坏死因子-α或白介素-1较长时间(24 h)后，可诱导CGRP释放和合成均增加。相反，当经整体小量多次注入内毒素，引起免疫细胞耐受时，神经源CGRP释放也消失^［5］。据此，多层次实验证明了我们的设想——免疫系统对神经肽CGRP的合成和释放具有调节作用。

2．2确定神经肽CGRP对多种免疫功能均有调节作用

已知内毒素性休克晚期不仅出现全身低血压、心动过速，而且还出现全身免疫功能抑制。我们给动物全身注入CGRP₁受体拮抗剂，hCGRP_8～37,可部分减轻内毒素休克晚期免疫反应的发生^［11］，提示此时CGRP的过量释放不仅介导了血液动力学的变化^［12］, 而且还介导了内毒性休克时全身免疫抑制反应的发生。国外一些实验室已证明，含CGRP神经广泛分布于多种免疫器官，T细胞、巨噬细胞等免疫细胞上均有CGRP受体存在，CGRP可抑制T细胞和巨噬细胞的生长。因此，我们进一步采用离体原代免疫细胞培养的方法，确定了神经肽CGRP可抑制T淋巴细胞增殖，抑制激活的T淋巴细胞杀伤功能，以及抑制T淋巴细胞分泌白<