摘要目的：观察多次注射小剂量氯胺酮对炎症痛的治疗作用。方法：给单发性佐剂性踝关节炎症大鼠每天皮下注射1次氯胺酮，每周注射5次，共治疗4周，疼痛评分采用背屈关节测痛试验，1周评分1次。动物的一般状况以体重增长速率为指标，炎症程度用踝周长表示。结果：(1)给炎症大鼠多次注射不同剂量氯胺酮(0.08, 0.4, 2, 10mg^．kg^－1)，在治疗的第2周10mg^．kg^－1组动物的疼痛即得到明显缓解，第3周时2mg^．kg^－1组动物的疼痛也开始得到明显缓解，2mg^．kg^－1及10 mg^．kg^－1组大鼠4周内的治疗效果与生理盐水组相比有显著差异；P值分别为0.05及0.01，且各剂量之间存在一定的量效关系；(2)关节肿胀有一定程度的缓解，但不如镇痛效果明显；(3)各组动物间的体重增长无明显变化。结论：多次注射氯胺酮连续4周可使关节炎大鼠急性期疼痛症状得到明显缓解，未见明显的毒副作用。

中国图书资料分类法分类号R593.22-332

Repeated injection of low dose ketamine for the treatment

of acute period ofadjuvant arthritic inflammatory pain

WANG Yun^＃， HUANG Cheng， CAO Yu， HAN Ji-Sheng

(＃Neuroscience Research Institute, Beijing Medical University, Beijing100083)

MeSHKetamine/adminArthritis, adjuvant/drug therPain/drug eff

ABSTRACTObjective: To observe the effect of repeated subcutaneous injection of ketamine for the treatment of acute-period inflammatory pain.Methods: Rats with ankle monoarthritis were given subcutaneous injection of ketamine, once a day, 5 times per week for a total of 4 weeks. Scores of pain were tested by dorsal flexion of ankle joint. Increase percentage of body weight was taken as an index of general condition, and the degree of swelling was expressed by the change of circumference of ankle.Results: (1) Subcutaneous injection of ketamine (0.08, 0.4, 2, 10 mg^．kg^－1), produced significant analgesia in arthritic rats at the dose of 10 mg^．kg^－1 starting from the 2 nd week; both 2 mg^．kg^－1 and 10 mg^．kg^－1 ketamine produced significant analgesia starting from the 3rd week (P＜0.05 and P＜0.01, respectively). (2) Repeated administration of ketamine produced a mild reduction of the circumference of arthritic ankle(P＜0.05). (3) The body weight of the rat was not affected by long term administration of ketamine.Conclusion: Repeated substaneous injection of ketamine for 4 weeks significantly reduces inflammatory pain in the acute period of adjuvant monoarthritis, without significant aversive side effects.

（J Beijing Med Univ, 1999,31:223-225）

疼痛性疾患是困扰人类健康的严重问题。其中炎症痛是常见的病理痛之一。大鼠慢性佐剂性单发性关节炎所致的慢性炎症痛为筛选镇痛药提供了良好的动物模型。有资料表明N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体参与炎症的形成和发展过程，而其非竞争性受体拮抗剂氯胺酮则可明显延缓炎症的发展并有明显的镇痛效果^［1］。但如果用量过大，则会出现一些副作用，如血压升高、精神激动。因此本工作采用多次小剂量注射氯胺酮，观察其对慢性佐剂性关节炎性疼痛是否具有治疗作用。

1材料与方法

1.1实验动物

采用雌性Wistar大鼠，体重在160～180g之间。由北京医科大学实验动物中心提供。每笼7～8只群养，给以自然照明，自由饮水和摄食。

1.2关节炎模型的制备^［2］

采用右踝关节腔内完全弗氏佐剂注射造成单发性关节炎作为慢性痛模型。动物用100g^．L^－1水合氯醛(300mg^．kg^－1体重，腹腔注射)浅麻，左侧卧位，用75%(体积分数)酒精将外踝周围皮肤消毒，从外踝后外侧凹陷处将针头刺入皮肤，然后转向足尖部，刺进胫腓骨和距骨之间的踝关节腔，从皮肤进针深度约5mm，注入佐剂40μl。

1.3屈曲关节疼痛实验评分^［2］

将动物装进特制的塑料笼内，两后腿和尾外露，稳定30 min后进行测定。缓慢将动物的患侧关节向足背方向屈曲，每隔5s进行1次，直至足趾接触小腿为止，共5次。背屈关节时动物若出现嘶叫或短促而明显的缩腿反应则评分为1；既嘶叫又缩腿者评分为2；无反应评分为0。给药前测定一次作为给药前对照，以后每周测定1次，共测定5次。总评分为0～10分。

1.4踝周长测定^［2］

动物被装在特制的塑料笼子内，两腿外露，两脚自然下垂。用带有刻度的宽约2 mm的无弹性软尺沿大鼠内踝、外踝的下缘的平面绕踝一周，测得的长度即为踝周长。测定时间和疼痛评分相同。

1.5体重

动物在装笼固定前用AGT-5型天平称取重量，精确至2g。测定时间和疼痛评分相同。

1.6给药方法

动物在注射完全弗氏佐剂24 h后即开始皮下注射氯胺酮，每天1次，每周5次，共注射5周。

1.7数据处理

每组的实验数据均以±表示。各组之间差异的统计学检验以方差分析(ANOVA)继以Newman Keul多重比较，以P＜0.05作为显著性差异的标准。

2结果

2.1多次注射小剂量氯胺酮对慢性炎症痛大鼠急性期疼痛的治疗作用

实验分5组进行，1组为生理盐水对照组，其余4组分别为注射5倍递增剂量(0.08，0.4, 2, 10 mg^．kg^－1)氯胺酮。结果如表1所示，在治疗的第1周，氯胺酮无明显的镇痛效应，到第2周10mg^．kg^－1组大鼠炎症痛即开始得到显著缓解，在治疗的第3周，2mg^．kg^－1组大鼠的疼痛也开始明显缓解，且0.4 mg^．kg^－1组动物的疼痛评分也有下降的趋势。到第4周，由于炎症本身的自愈性，各组疼痛评分差异有所减低，但是2mg^．kg^－1及10mg^．kg^－1组动物疼痛评分与对照组相比仍有显著降低。将各剂量组的疼痛评分求曲线下面积(因给药前各组评分基本相同，故采取时间段为第1周到第4周曲线下面积进行分析)，发现多次皮下注射2mg^．kg^－1与10mg^．kg^－1氯胺酮可使大鼠疼痛得到显著缓解，疼痛评分与对照组相比存在显著差异。

2.2多次注射小剂量氯胺酮对慢性踝关节炎大鼠急性期关节肿胀的治疗作用

上述5组动物每次疼痛评分之前测量一次踝周长，所得结果如表2。在治疗的第1周，氯胺酮对关节肿胀无明显治疗效果，第2周，10mg^．kg^－1组大鼠关节肿胀程度即得到显著缓解，并随治疗时间的延长，治疗效果更为明显。其它各治疗组在前3周对关节肿胀均无明显影响，到第4周，2mg^．kg^－1，0.4mg^．kg^－1也可使关节肿胀程度得到显著缓解。将各剂量组的踝周长求曲线下面积(因给药前各组评分基本相同，故进行曲线下面积分析采取时间段为1周到4周)，提示多次皮下注射10mg^．kg^－1氯胺酮可使大鼠关节肿胀程度得到显著缓解，各剂量之间有一定的量效关系。

2.3长期注射小剂量氯胺酮对大鼠体重的影响

上述各组动物在测定上述指标之前均称体重，结果表明，各组动物在治疗的4周内，各剂量组之间动物的体重无明显变化。

3讨论

氯氨酮可以延缓炎症的形成和发展，使炎症所致疼痛减轻^［1，5］。提示氯氨酮在急、慢性炎性痛治疗方面可能有一定的应用价值。考虑到慢性炎症痛治疗的长期性，用药方面必须注意药物用量及药物副作用问题。如何用最低剂量药物，达到最强治疗效果最少副作用，是慢性病治疗中的关键问题。

有人报道，阑尾炎术后切口慢性疼痛达5个月之久且吗啡无效的病人，当用非麻醉剂量氯氨酮肌肉注射每天1次，治疗3个月后，其疼痛症状得到完全缓解^［3］。本工作旨在观察无即时镇