摘要目的:研究国产特拉唑嗪胶囊剂的人体相对生物利用度和生物等效性。方法:9名男性健康志愿者口服国产盐酸特拉唑嗪胶囊剂和进口片剂，用高效液相色谱法测定血浆中特拉唑嗪（质量）浓度，按照随机、交叉试验设计给药。在取血同时测量血压和心率。结果:口服国产胶囊剂和进口片剂的药时曲线均符合二室模型，ρ_max分别为(41±11)、(44±10) μg^．L^－1, t_max(0.8±0.4)和(0.7±0.5) h; t_1/2(12±4)和(9．0±1.6) h; AUC_о-∝（405±106）和（398±90）μg^．h^．L^－1, 经统计学处理两种制剂的药代动力学参数差异无显著性（P＞0.05）。国产特拉唑嗪胶囊剂的相对生物利用度为104.43%。双单侧检验表明：两种制剂生物等效。药效学提示血药(质量)浓度达高峰时，血压稍降但不明显，心率无明显变化，两制剂间差异无显著性。结论:（1）两制剂的药代动力学参数差异无显著性(P＞0.05)，国产胶囊剂生物利用度104.43%；(2) 特拉唑嗪国产胶囊剂和进口片剂生物等效；(3)正常人单次口服2mg特拉唑嗪胶囊剂或片剂对血压、心率无明显影响。

中国图书资料分类法分类号R969.1

The relative bioavailability and bioequivalence assessment

of domestic terazosin in healthy volunteers

LU Fang-Ling， XUFeng-Yun， HUANG Yue-Hua， ZHANGYuan

(Department of Pharmacology, Beijing Medical University, Beijing100083)

MeSHTerazosin^☆Biological availabilityTherapeutic equivalency

ABSTRACTObjective:The pharmacokinetics and pharmacodynamics of terazosin domestic capsules and imported tablets in 9 normal male healthy volunteers were studied.Method: Drug concentration in plasma was determined by HPLC.Results: The plasma concentration-time curve of the domestic capsules and imported tablets were all fitted to two compartment model. ρ_max were (41±11) and (44±10) μg．L^－1; t_max （0.8±0.4）and （0.7±0.5）h; t_1/2（12±4）and （9．0±1.6）h; AUC_0-∝∝（405±106）and （398±90）μg^．h^．L^－1, respectively. The relative bioavailability of domestic capsules was 104.43%. The study of pharmacodynamics revealed blood pressure reduced lightly, and there was no significant changes in the heart rate of two preparations .The statistical analysis showed that there was no significant difference between the two preparations (P＞0.05).Conclusion: (1)F of terazosin capsules was 104.43%．(2) Domestic capsules and imported tablets were bioequivalent. (3) There were no significant changes in the blood pressure and heard rate in normal male volunteers after a single oral dose (2 mg) of two terazosin preparations.

(J Beijing Med Univ, 1999,31:558-561）

盐酸特拉唑嗪是哌唑嗪的同类物，具有选择性阻滞突触后α₁-肾上腺受体的作用，持续时间较长^［1］，用于治疗轻中度高血压；良性前列腺肥大患者，已取得良好疗效^［2］。该药的片剂在国内已上市未见其胶囊剂的报道。本研究对9名健康志愿者分别服用国产及进口（美国雅蓓公司生产)的特拉唑嗪胶囊剂和片剂的药代动力学和国产胶囊剂的生物利用度和生物等效性进行了研究。

1材料与方法

1.1药品与试剂

受试药物：盐酸特拉唑嗪胶囊剂(北京毕奥普罗药业有限公司研制，规格为每胶囊含盐酸特拉唑嗪1 mg, 批号971202)，质量符合临床试验质量标准。对照品（标准参比制剂）：美国雅蓓公司生产(商品名为Hytrin), 每片含盐酸特拉唑嗪2 mg,批号为23145VA。内标物：哌唑嗪 试剂：乙酸乙酯、苯、氢氧化钠、磷酸二氢钠等均为分析纯，乙腈和四氢呋喃为色谱纯。

1.2仪器及色谱条件

Waters高效液相色谱法(high performance liquid chromatography, HPLC)测定系统（510泵，420荧光检测器,7125进样阀）Varian 4270积分仪。色谱柱：C₁₈(ODS)250mm×4.6mm,5μm (美国Alltima); 预柱C₁₈(美国Alltech)；流动相为乙腈∶四氢呋喃∶磷酸(体积比22∶6∶72，pH = 5.2 )缓冲液0.02mol^．L^－1；流 速: 0.6ml^．min^－1；荧光检测: 激发波长254nm, 发射波长357nm。

1.3研究对象

9名健康男性志愿者，平均年龄为（23.6±1.0）岁(22～25岁),平均体重（66±6）kg, 心电图、血压、肝肾功能、精神状态均正常。试验前两周未服用任何药物，无吸烟及饮酒史。试验期间统一低脂类饮食及饮水（不含酒精饮料）。受试者于试验开始前均签署知情同意书。

1.4试验设计

本试验为单剂量，按双处理、双周期、两组平行交叉设计，两次服药期间清洗期7d。受试者前一天晚吃清淡晚餐后禁食, 清晨空腹取空白血样后服药，5人服用国产胶囊剂（2 mg），4人服用进口片剂（2 mg），饮水量200 ml, 于服用后20、40 min，1、1.5、2、4、8、12、24及36 h各取静脉血5 ml,肝素抗凝，离心分离血浆，－20℃ 冰冻贮存，待测。在各时间点取血同时测量血压(收缩压及舒张压)和心率，1周后交叉给药。

1.5样品处理方法

取1.0 ml血浆，放入15 ml离心管中，加入哌唑嗪（内标物） 50 ng,再加入0.1 mol^．L^－1 NaOH 1ml 混合均匀，加提取剂（乙酸乙酯∶苯体积比1∶4）5ml，振荡3 min，离心（3 000r^．min^－1，10min）取上清有机相于40℃水浴中在氮气流下吹干，残留物加200μl流动相溶解，取20μl进样作HPLC分析，(质量)浓度用标准曲线法求得。

1.6数据处理

采用梯形法计算曲线下面积(AUC_0-t);按公式根据终末端(质量)浓度-时间数据计算消除半衰期(t_1/2β) 及AUC_0-∝^［3，4］; 峰(质量)浓度(ρ_max)和达峰时间(t_peak)为实测值, 其它的药代动力学参数根据测得的血药(质量)浓度-时间数据, 用中国药理学会编制的3p87软件处理, 在此基础上进行双单侧检验, 分析两制剂的生物等效性。

2结果

2.1血药浓度测定方法的建立与评价

色谱图：在本实验条件下, 特拉唑嗪、哌唑嗪及血浆中杂质得以分离, 特拉唑嗪和哌唑嗪的保留时间分别为6.68和9.63 min左右。特拉唑嗪的色谱图见图1。

A, standard concentration of terazosin and prazosin; B, blank plasma spike with internal standard (prazosin); C, standard concentration of terazosin and prazosin in plasma; D, human plasma sample obtained 1 hour after a single oral dose 2 mg of terazosin; 1, terazosin; 2, internal standard.

图1特拉唑嗪色谱图

Figure 1Chromatogram of terazosin.

标准曲线的制作:于标准管中分别精确量取特拉唑嗪（500 μg^．L^－1）及内标50ng，混合后加入空白人血浆1ml。使各标准管浓度分别为0.5、1、5、10、20、40、80μg^．L^－1,按上述血样处理方法操作并进行HPLC分析。以特拉唑嗪浓度为横座标,特拉唑嗪与内标的峰高比为纵座标进行线性回归,得标准曲线方程为Y=0.026 6x－0.004 7，r=0.999 8。

精密度和回收率：制备3种浓度的标准血浆（n=5），加入50ng内标后，按前法分别于日内和日间提取进样，日内变异系数为9.27%、7.96%和2.50%;回收率为82.59%、91.10%、96.68%;日间变异系数分别为12.69%、5.96%、和3.36%。本法特拉唑嗪的最低检测（质量）浓度为0.25μg^．L^－1，结果见表1。

表1血浆中特拉唑嗪测定方法的精密度和回收率(±s)

Table 1Precision and recovery of ambroxol determined by HPLC method in plasma(±s)

ρ(added conc.)/

μg^．L^－1 ρ(measured)/

μg^．L^－1