摘要目的研究局部植入顺铂缓释剂（DDPSRP）在大鼠和狗体内的药代动力学。方法用原子吸收分光光度法(灯电流12.5 mA,波长265.9 nm)测定血浆顺铂(DDP)的浓度。 结果大鼠皮下植入DDPSRP后，DDP可持续缓慢释放；狗静脉注射DDP 4 mg·kg^-1，其时间-浓度曲线呈二室模型；狗肌肉植入2 mg·kg^-1 DDPSRP后，其有效血浆浓度-时间曲线呈一室模型特点，但其维持有效血浆浓度时间(0.1 mg·L^-1)长达168～264 h。结论DDPSRP有显著的缓释作用。

中图书分类号R 979.19

文献标识码A文章编号1000-1492(2000)02-0116-03

Experimental study on the pharmacokinetics of cisplatin

sustained-release pellet by local embedding

Cen Deyi, Song Biwei，Wang Yu et al

(Dept of Pharmacology, Anhui Medical University, Hefei230032)

AbstractObjectiveTo study the pharmacokinetics of cisplatin sustained-release pellet (DDPSRP) in rats and dogs. MethodsThe concentration of cisplatin (DDP) in plasma was measured by atomic absorption spectrophotometer.ResultsDDP could release slowly and last after subcutaneous embedding of DDPSRP in rats; After intramuscular embedding (ime) of DDPSRP in dogs, the plasma drug concentration-time curve showed the characteristics of one compartment model, but the time of effective plasma concentration (0.1 mg·L^-1) was 164～264 h.ConclusionDDPSRP possesses significant sustained-release effect.

MeSHcisplatin/pharmacokinetics; delayed-action preparations; rats; dogs顺铂（Cisplatin, DDP）是一周期非特异性抗肿瘤药物^〔1〕。为延长其在体内有效抗肿瘤时间，更好符合临床上多数敏感实体瘤的治疗要求，合肥工业大学控释药物研究室研制了新型的顺铂缓释制剂（DDP sustained-release pellet,DDPSRP）,从而使药物在局部组织缓慢释放，达到长效减毒的目的。为深入了解该制剂在体内释药特点、血药浓度-时间关系等规律，笔者对其药代动力学进行了研究。1材料与方法

1.1材料DDPSRP：合肥工业大学控释药物研究室研制，批号，961114； DDP注射剂：锦州制药一厂生产，批号：980301;Wistar大鼠（体重230 g±20 g，合格证号：皖医实动准第02号）和杂种狗（体重10 kg±2.0 kg）均由安徽医科大学实验动物中心提供。

1.2方法

1.2.1大鼠肌肉植入DDPSRP后释药的测定大鼠40只，随机分成10个组，每组4只（♀♂各半），用特制植入针在大鼠背部肌肉植入DDPSRP，每鼠8.10 mg（每粒2.7 mg）。按表1中时间段分别处死动物，局部解剖取出植入剂，蒸馏水洗去表面污染物（血迹），80℃，24 h烘干，用原子吸收分光光度法(灯电流12.5 mA,波长265.9 nm)测定残留药量，根据时间残留药量（净含量）不同，计算出不同累计释放药百分率。

表1DDP（8.10 mg）植入大鼠体内的残留药量(mg)和累计释药率（%）

时间(h) n 残留药量 累计释药率（%） 1 4

7.8±0.2

4.01±2.11 2 4 7.6±0.1 6.17±1.75 6 4 7.4±0.2 8.95±2.11 12 4 7.1±0.2 12.96±2.36 24 4 6.5±0.5 19.44±5.91 48 4 5.8±0.4 28.70±5.46 72 4 4.9±0.4 39.51±4.62 96 4 4.5±0.5 45.06±5.57 144 4 3.0±0.4 62.96±5.04 240 4 2.3±0.3 71.91±3.69

1.2.2DDP iv或肌肉植入DDPSRP后血中DDP浓度的测定狗8只，随机分成2组，每组4只，♀♂各半，分别iv DDP注射液4 mg·kg^-1和肌肉植入DDPSRP 2 mg·kg^-1。各组分别股动脉取血2～3 ml，用原子吸收分光光度法(灯电流12.5 mA, 波长265.9 nm)测定DDP浓度(见图1)，并用皖南医学院药理教研室编制的3p87药代动力学程序计算药代动力学参数。

2结果

2.1DDPSRP植入的释药情况结果如表1所示，DDPSRP大鼠肌肉植入后，其释药量随时间延长渐减，植入后10天累计释药率为71.9%。

2.2狗iv DDP和肌肉植入DDPSRP后血药浓度-时间的关系狗iv 4 mg·kg^-1 DDP可维持0.1 mg·L^-1（有效抗肿瘤浓度^〔2〕）以上的时间约为36 h左右，在体内的分布呈二室模型，时间-浓度曲线方程为C_(t)=Ae^αt+Be^βt,其药动学主要参数见表2。而肌肉植入2 mg·kg^-1 DDPSRP后，其血DDP浓度在0.1 mg·L^-1以上可维持达168～264 h,其体内过程符合具有缓释的一室模型，时间-浓度曲线方程为：C_（t）=A_ee^-ket_t+A_re^-krt-(A_e+A_r)e^-kat ,其中A_e=D_oK_aK_r/V₁(K_r-K_e) (K_a-K_r), A_r=D_oK_aK_r/V₁(K_r-K_e)(K_a-K_r)。K_e为消除速率常数，K_r为缓释速率常数，K_a为吸收速率常数，其它药动学

图1狗iv DDP (4 mg·kg^-1)和肌肉植入DDPSRP(2 mg·kg^-1)血药浓度-时间曲线

○平均血药浓度，—拟合曲线

表2狗iv DDP(4 mg·kg^-1)和im DDPSRP（2 mg·kg^-1)药代动力学参数(n=4, ±s）

iv DDP im DDPSRP 参数名称 参数值 参数名称 参数值 A(mg^.L^-1) 3.518 2±1.819 2 A(mg*L^-1)

3.148±2.089 α(h^-1) 2.653 2±1.647 0 K(h^-1) 0.728±1.230 B(mg^.L^-1) 0.687 5±0.312 8 A_r(mg*L^-1) 2.216±0.879 β(h^-1) 0.048 0±0.019 1 K_r(h^-1) 0.010±0.004 t_0.5(α)(h) 0.315 9±0.161 0 K_a(h^-1) 0.467±0.260 tβ_5(α)(h) 17.452±10.335 t_0.5e(h) 18.181±26.115 K₂₁(h^-1) 0.493 8±0.315 4 t_0.5r(h) 73.538±23.935 K₁₀(h^-1) 0.242 8±0.050 5 T_0.5(h) 3.936±3.326 K₁₂(h^-1) 1.964 7±1.353 7 V₁(L·kg^-1) 2.043±2.820 V₁(L·kg^-1) 0.573 3±0.272 1 CL(L·h^-1.kg^-1) 0.092±0.017 CL(L·h^-1.kg^-1) 0.141 1±0.071 4 AUC_0-n(m·h^-1.L^-1) 213.375±22.727 AUC_0～n(mg·h^-1.L^-1) 17.051 0±8.046 7 AUC_0～∞(m·h^-1.L^-1) 222.929±40.391 AUC_0～∞(mg·h^-1.L^-1) 18.090 0±9.505 8 T_peak(h) 9.301±4.817 C_max(mg·L^-1) 2.311±0.716