中国图书资料分类法分类号R725.932.4

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以过量产生多种自身抗体为特点的炎症性自身免疫性疾病。其病因和发病机制十分复杂，至今仍未完全弄清楚，已发现人类和小鼠SLE均具有一定的遗传基础,是一种多基因病。随着分子生物学技术在研究工作中的广泛应用，国内外学者对SLE遗传基因的研究取得了丰硕成果。现评述近几年来有关SLE的分子流行病学研究进展，报道如下。

1SLE发病现状

SLE的发病随年龄、性别、种族和所在地区等的不同存在明显差异。SLE好发于青年女性，尤其是20～40岁的育龄期妇女，男女之比为1∶3～1∶8，有的高达1∶10，幼儿及老人亦可患病，但性别差异不明显。由于SLE过去缺乏统一的诊断标准，给流行病学调查带来了困难，而且由于各研究者调查的年代、对象、种族和方法的不同，使调查结果有较大差异。当今世界SLE的患病率大约是17/10万～48/10万^〔1〕 。在美国，18岁以上人群中，患病率为50.8/10万，若按种族、性别分组，则18～65岁的白人女性患病率约1‰，而同年龄组黑人女性约为4‰。英国和加勒比海的黑人SLE患病率较白人高3～4倍，而非洲黑人SLE患病率则十分低，尤其在西非，SLE更为罕见。但生长在美国或英国的西非籍黑人的患病率却显著高于白人，有人提出这可能是疟疾的巨噬细胞在免疫系统中起某种调控作用。

关于我国和西方人群之间SLE的患病率是否存在差异，有过不同结论。有人在夏威夷进行2次不同种族人群现患调查，东方人(包括华裔、日裔和菲律宾人)患病率均高于当地白人。但对旧金山地区人群调查发现，当地华人SLE患病率并不高于白人。由于我国地域辽阔，SLE患病率差异较大。叶冬青等^〔2〕对安徽淮南潘集区204 345人群调查得出SLE的患病率为4.40/10万,其中40～50岁女性患病率可高达28.31/10万。黄铭新等对上海32 000纺织工人的调查得出SLE的人群总患病率为70.4/10万,其中女性患病率为113.33/10万,与美国白人相似。SLE存在家庭聚集现象,10%～12%的SLE患者中有患SLE的一级亲属,SLE患者的所有一级亲属中约3%发病,单卵双生子同时患病的机会为25%～70%,比双卵双生子同时患病的机会(1%～3%)大得多。

2MHC等位基因与人类SLE

大多数与人类SLE易感性相关的基因位于人6号染色体的MHC或HLA区域内。MHC由三类功能独特具有多态性的基因组成：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类。与SLE相关的MHC主要涉及Ⅱ类（HLA-DR、DQ等位基因）和Ⅲ类等位基因（特别是补体C4等位基因的缺乏或无效）。

2.1与MHC-Ⅱ类基因的关联MHC-Ⅱ类（HLA-DR、DP、DQ）基因编码的蛋白质在免疫识别中起重要作用。目前在不同的种族人群中，关于SLE患者HLA-DQ、DR等位基因的研究较多。Hartung等^〔3〕报道HLA-DR2和DR3在白人SLE患者中出现的频率增加，MHC位点基因的互补作用与SLE易感性不存在相关，而与HLA-DR2和(或)DR3联锁的等位基因则会导致SLE具有遗传易感性。Mehra等对印度北方SLE病人研究发现，HLA-DR4在SLE患者中频率显著增高。日本人SLE主要与DQA1*0102及DQA1*0301相关。Fouad等研究发现，Kuwaiti人群SLE患者HLA-A3，DR2频率显著增高，认为是一易感基因，而HLA-DQA1频率显著降低，可能是一保护基因。对台湾105例SLE病人和115例对照人群的SLE遗传易感性与HLA等位基因相关性研究发现，HLA-DRB1*02，*1502，DRB5*0102，DQB1*0501，*0601在SLE患者中出现的频度高于正常对照组，但仅DQB1*0501与SLE存在显著相关，未发现任何等位基因或单倍型与狼疮肾炎存在关联。在HLA-Ⅲ类基因中，SLE患者TNF2频率显著增高，结论认为，HLA-DQB1和TNF可能是台湾汉人SLE的遗传易感因子。De Juan等报道，白人SLE患者HLA-DQA1*0501，DQB1*0201频率显著增高，提示DQA1*0501，DQB1*0201可能是白人SLE的易感基因，而有人报道黑人SLE则主要与DQA1*0401，*0501相关。最近，Tjernstrom等^〔4〕通过PCR扩增技术对瑞典南方SLE多发病例家庭患者IL-1受体拮抗等位基因(IL1RN*2)与MHC-Ⅱ类基进行分析，结果发现在SLE多发病例家庭中，IL1RN*2和MHC-Ⅱ类基因(DR17，DQ2)分别有所增加，但无显著性差异，而IL1RN*2与MHC-Ⅱ类基因(DR17，DQ2)的同时存在可使SLE的发病危险性增加7倍，作者认为IL-1受体拮抗等位基因与MHC-Ⅱ类基因（DR17，DQ2）对SLE遗传易感性发挥协同作用。Miyagawn等用限制性片段长度多态性对日本新生儿红斑狼疮（NLE）进行研究发现，当母亲体内HLA-DRB1*0101，DRB1*08032，DQB1*0301频率显著增高时，其子女患NLE的危险性增大。为了调查HLA-DRB1和催乳素相关微小卫星标记物之间的联锁不平衡性，Brennan等研究76例SLE病人和94例正常对照组的SLE易感基因发现，DRB1*0301阳性SLE病人其体内D6S422*1频率显著增高(OR=3.1)，DRB1*0401阳性SLE女性患者体内D6S285*5也有增加，但无显著性，结论为HLA-DRB1和催乳素相关微小卫星标记物(尤其D6S422*1)的联锁可导致SLE发病增加。

中国学者对MHC-Ⅱ类基因的研究较多。叶冬青等(待发表)以PCR-RFLP方法对SLE患者及正常人HLA-DQA1等位基因进行分析，结果表明与安徽籍汉族SLE患者相关的基因为DQA1*0101或*0102，该基因是通过影响抗-dsDNA和抗-Sm抗体的产生而与SLE紧密相关的。孟炜、潘星华等报道，HLA-DQA1*0102在中国南方汉族SLE患者中频率显著增高，而HLA-DQA1*0501则显著降低。杨颖等借助PCR-SSP技术对52例湖北汉族人SLE患者进行了HLA-DRB1基因型别分析，结果发现，实验组HLA-DRB1*0301基因频率为24%，表型频率为44.2%，RR=4.76,P＜0.01，而其他等位基因频率在实验组和对照组间差异无显著性，提示湖北汉人SLE与HLA-DRB1*0301基因存在关联。彭学标等对江苏籍汉族SLE研究发现，HLA-DR2，HLA-DQA1*0102频率在SLE患者中显著增高，而HLA-DR4频率则显著降低，这与Mehra等报道的恰恰相反。目前尚未见有关HLA-DP与SLE易感性相关的报道。

2.2与MHC-Ⅲ类基因的关联MHC-Ⅲ类基因的产物包括补体成分C2、C4和B因子；肿瘤坏死因子（TNF）；热休克蛋白（HSP）;21-羟化酶(CYP21A)。现已明确C4基因，特别是同种型 C4A的部分缺乏是SLE的易患危险因素，且不受联锁的Ⅱ类等位基因的影响。国外对不同人群SLE患者研究的资料表明，SLE的发病与C4蛋白不表达(即C4Q0)特别是C4AQ0有关，并认为造成C4Q0的原因有C4基因缺失、C4基因不表达、C4基因的同一表达等，其中最常见的原因为C4基因缺失，约50%的C4AQ0是由于这种原因所致。Moulds等研究发现，狼疮病人C4蛋白水平取决于种族和疾病活动性，而不取决于C4零基因状态。黑人补体C4水平高于白人，C4A、C4B水平随疾病活动性相应地升高或降低，因而C4A零基因状态不能作为SLE的易感基因。杨颖对我国湖北汉人SLE补体C4基因限制性片段长度多态性的研究发现，C4A蛋白质缺失与湖北汉人SLE易感性相关，但同时认为在湖北人群中C4A蛋白质缺失的主要原因可能不是由于C4A基因的缺失所致。但Briggs等认为C4零基因状态可使C4活性降低，从而影响补体经典激活途径中免疫复合物的清除。对于补体C2的研究，Sullivan等^〔5〕认为C2基因第28位碱基对缺乏的频率在白人SLE患者中明显增高，纯合子C2缺乏也是SLE的易感因素，常伴有抗Ro/SSA抗体的出现。Atsumi报道，MHCⅡ类区域的TNF-α基因的遗传多态性与部分SLE病人TNF-α水平降低有关，可能会加重SLE肾炎的病情。纯合子TNFB*2参与韩国SLE病人狼疮肾炎的发病。有关热休克蛋白对SLE影响的报道较多，用RFLP对美国黑人SLE患者hsp等位基因进行分析，发现hsp70-2等位基因可能是美国黑人SLE患者独立的易感基因标志^〔6〕。但有学者对西班牙SLE病人研究发现显然hsp 70-2基因与SLE有关联，但hsp 70-2B等位基因与HLA单体型(尤其是HLA-DR3)紧密联锁，认为它不是SLE的独立易感因素。Ghoreishi等对SLE皮损病人研究发现，Hsp70的异常表达可导致SLE病人皮肤损伤和自身抗体的形成。也有学者报道hsp90的过份表达（表达过头）直接参与SLE的发病。

不同人种SLE易感基因和拮抗基因不全相同，从以上资料可发现，不同人种SLE与HLA的关联，既各有其特点又互有交叉，而同一人种不同民族则基本相似，提示：SLE的HLA遗传关联与人种(民族)的遗传背景有关，其中可能有某些关键的、共同特有的氨基酸残基作为易感位点起主要作用。

3与人类SLE关联的非MHC基因

MHC-Ⅱ类分子参与递呈抗原给CD4⁺T辅助细胞上的TCR，推测TCR基因与SLE特别是某些自身抗体有联系。用RFLP和TCR恒定区（C）探针进行的一些研究没有显示明显的关系。Tebib等报道在SLE患者，TCR（C）也可能在SLE发病中起作用。最近有学者认为 MHC-Ⅱ类和TCR-β等位基因共同作用于SLE患者产生特异性自身抗体，对核抗原肽产生免疫应答。Ig基因也可能在SLE发病中起作用，关于Ig重链Gm和轻链Km同种异型与SLE或SLE的自身抗体的关联多有报道，最近发现，SLE和类风湿关节炎患者中，与类风湿因子有关的重链基因缺失频率增加。

4MHC等位基因与自身抗体

有学者报道，MHC-Ⅱ类等位基因实际上表现出与某些自身抗体比与SLE本身有更强的相关性。Granados等^〔7〕应用家系调查对墨西哥SLE病人进行研究，结果发现抗心肌磷脂抗体（aCL）与HLA-DR7呈正相关，aCL阳性SLE病人HLA-DR7频率显著增加，aCL阳性的一级亲属中HLA-DR7频率也增加，而aCL阴性的一级亲属中HLA-DR7频率无增加，提示MHC-Ⅱ类基因（HLA-DR7）参与SLE病人体内aCL的生成。用限制性片段长度多态性分析技术发现DQ亚型中，多态性DQ_α和DQ_β等位基因参与抗Ro/SSA<