摘要：目的研究盐酸二甲双胍胶囊在正常人体内的药物动力学和相对生物利用度。方法10例健康男性志愿者，随机分为两组，分别交叉口服盐酸二甲双胍胶囊和片剂采用通过反相HPLC法测定盐酸二甲双胍在体内的药物浓度。结果口服1 000 mg盐酸二甲双胍胶囊片剂的达峰时间（T_max）分别为1.83 h±0.56 h和1.83 h±0.50 h；峰浓度（C_max）分别为2.25 mg^．L^-1±0.49 mg^．L^-1和2.24 mg^．L^-1±0.50 mg^．L^-1；消除半衰期（T_1/2β）分别为2.40 h±0.23 h和2.40 h±0.28 h；药时曲线下面积（AUC）分别为13.41 mg^．h^-1．L^-1±3.55 mg^．h^-1．L^-1和12.99 mg^．h^-1．L^-1±3.39 mg^．h^-1．L^-1，经t检验，两种剂型的药代动力学参数无显著性差异；口服盐酸二甲双胍胶囊对其片剂的相对生物利用度为103.24％。结论两种制剂具有生物等效性。

中国图书资料分类法分类号：R977.15；R969.4

Pharmacokinetics and relative bioavailability of

metformin hydrochloride capsules

Fan Luyan, Chou Yichun, Tang Zhen

(Department of Pharmacy, First Peoples Hospital of Hefei,Hefei230061)

AbstractObjectiveThe present study focus on the pharmacokinatics and relative bioavailability of metformin hydrochloride in healthy volunteers.MethodsA single oral dose of 1 000 mg of two different forms (capsules and tablets) of metformin hydrochloride were given to 10 healthy male volunteers in a randomized crossover study. Drug concentrations in plasma were assayed by reverse-HPLC method.ResultsThe pharmacokinetic parameters of the two different forms were: T_max（1.83±0.56） h, (1.83±0.50) h；C_max(2.25±0.49) mg^．L^-1, (2.24±0.50) mg^．L^-1；T_1/2β(2.40±0.23) h, (2.40±0.28) h；AUC(13.41±3.55) mg^．h^-1．L^-1, (12.99±3.39) mg^．h^-1．L^-1 respectively. The pharmacokinetic parameters showed no significant differences between two different forms (P＞0.05). The relative bioavailability of capsules to tablets was 103.24%.ConclusionTwo different forms of metformin hydrochloride are bioequivalent.

MeSHmeformin pharmacokinetics; biological availability

二甲双胍是双胍类口服降糖药。由于它降糖作用明显、肯定，不引起低血糖，可明显降低餐后高血糖，适合Ⅱ型糖尿病患者；同时它还改善胰岛素抗性等^〔1，2〕。因此，在临床得到广泛应用。我们采用反相高效液相色谱法对盐酸二甲双胍胶囊的血药浓度进行测定，以研究其在健康志愿者体内药物动力学和相对生物利用度，现将结果报道如下。

1材料和方法

1.1药物与试剂盐酸二甲双胍胶囊：250 mg^．粒^-1，上海医药职大联合药厂，批号：980201。盐酸二甲双胍片剂：250 mg^．片^-1，上海思富制药有限公司市售产品，批号：980301。盐酸二甲双胍标准品：由上海医药职大联合药厂提供，批号：970312。磷酸二氢钾、氢氧化钠均为分析纯，乙腈、甲醇为HPLC级。

1.2仪器瑞典Kontron仪器公司经济实用Ⅱ（EA Ⅱ）型高效液相仪；TDX CENTRIFUGE，美国雅培仪器公司；80-2离心沉淀器，上海手术器械厂；XW-80A旋涡混合器，上海医科大学仪器厂。

1.3试验对象的选择10例健康受试者，男性，平均年龄22.6岁±0.8岁，平均体重63 kg±7.5 kg。所有受试者在参加试验前均接受全面体格检查，包括心、肝、肾功能、血象等，检查结果提示均正常。受试者无药物过敏史，无长期服药和嗜酒史，2周内无细菌和病毒感染，4周内没有参加其它药物试验，3个月内无献血史。1.4给药方法及采样时间10例受试者按随机表采用双向随机交叉分配为A、B两组，A组先给予上海医药职大联合药厂试制的盐酸二甲双胍胶囊（250 mg^．粒^-1），经2周洗脱期后再给予市售上海思富制药有限公司的盐酸二甲双胍片（250 mg^．片^-1），B组则相反。受试者隔夜禁食。试验当日，清晨空腹口服盐酸二甲双胍胶囊或片剂250 mg×4，并喝水200 ml，服药后禁食4 h。受试者在受试过程中禁烟、酒和高脂肪食物，全日服用标准餐。每位受试者分别于服药前、服药后的0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10 h，从前臂静脉取血3 ml，静置，4 000 r^．min^-1，离心5 min，取血清1 ml，置于-20℃储存，待测。

1.5血药浓度测定方法

1.5.1色谱条件色谱柱：国产YWGC18反相色谱柱（10 μm, 4.6 mm×15 cm）；流动相：乙腈 0.005 mol^．L^-1，磷酸缓冲液（pH 3.5）（80：20 V/V）；流速：1.5 ml^．min^-1；灵敏度 0.001AUFs；紫外检测波长：240 nm；柱温：室温。

1.5.2测定方法取待测血清0.5 ml，加入2 ml乙腈，振荡均匀5 min，1 000 r^．min^-1，离心5 min，取上清液20 μl进样。^〔3〕

1.5.3标准曲线制备取6支试管，加入正常人血清0.5 ml，然后加入1 g^．L^-1盐酸二甲双胍标准品，配制成浓度分别为0.05， 0.25， 0.5， 1， 2， 4 mg^．L^-1的盐酸二甲双胍标准品，按样品处理方法进行处理，进样20 μl，获得相应的血清样品色谱图（见图1）。测定盐酸二双胍的峰面积值，结果如下，以浓度为X，峰面积比为Y，得回归方程：Y=0.09619X+1.1466，相关系数：r=0.9996。提示盐酸二甲双胍的浓度在0.05～4 mg^．L^-1范围内有良好的线性。

图1盐酸二甲双胍血清图谱

A空白血清；B盐酸二甲双胍标准品水溶液；C盐酸二甲双胍标准品血浆

1.5.4回收率实验与精密度实验精确配制50， 500， 2 000 mg^．L^-1盐酸二甲双胍血清标准品，按样品处理方法进行处理，取20 μl进样，并配制相同浓度的盐酸二甲双胍溶液标准品，按样品处理方法进行处理，取20 μl进样，求得相对回收率。取上述3个浓度盐酸二甲双胍血清标准品，按样品处理方法进行处理，同1天内进样3次，求得日内变异，连续3天进样，求得日间变异。测得3种浓度的回收率分别为95.64％，95.04％，94.91％。3种浓度的日内RSD≤3.33％；日间RSD≤8.99％。

1.6计算方法采用上海第二医科大学药理教研室研制的PK-GRAPH动力学软件包，按二室模型进行拟合，计算出下列动力学参数：T_max、C_max、AUC、T_1/2β、CL、V_d、K_e、相对生物利用度F。

2结果

10例受试者口服二甲双胍1.0 g两种制剂后的平均药时曲线图，见图2。从试验得知盐酸二甲双胍胶囊和片剂的达峰时间在2 h左右，峰浓度值分别为2 256.46 μg^．L^-1±677.94 μg^．L^-1和2 304.76 μg^．L^-1±588.96 μg^．L^-1。10例受试者口服1.0 g两种制剂后的药代动力学参数自身对照见表1。相对生物利用度：以片剂为标准参比制剂计算胶囊的相对生物利用度，F（％）=AUC_胶囊/AUC_片剂×100％=13 409.20/12 988.72×100％=103.24％。统计分析：对表1中的药动学参数进行单双侧t检验，差异均无显著性（P＞0.05），表明两者具有生物等效。

表110例受试者口服1.0 g两种制剂后的药代动力学参数自身对照（±s）

参数 Ke

(/h) T_1/2β

(h) AUC CL

(L^．h^-1) V_d

(L) T_max

(h) C_max