摘要：目的研究丝裂霉素缓释剂(MMCSRP)在大鼠和狗体内的药代动力学。方法用高效液相色谱法(HPLC)测定血浆丝裂霉素C(MMC)的浓度。结果大鼠皮下植入MMCSRP后，MMC可持续、缓慢释放；犬肌肉植入0.4 mg^．kg^-1 MMCSRP后，其有效血浆浓度曲线呈一室模型特点，其维持有效血浆浓度时间(0.01 mg^．L^-1)为240 h，其峰值浓度仅为iv同剂量MMC的27%。结论MMCSRP有显著的缓释作用。

中国图书资料分类法分类号：R979.14

Pharmacokineties of mitomycin C

of sustained-release pellet by local embedding

Cen Deyi, Hu Qin, Song Biwei et al

(Department of Pharmacology, Anhui Medical University, Hefei230032)

AbstractObjectiveTo study the pharmacokinetics of mitomycin C of sustained-release Pellet (MMCSRP) in rats and dogs.MethodsThe concentration of MMC in plasma was measured by HPLC.ResultsMMC could be released slowly and last after subcutaneous embedding of MMCSRP in rats; After intramuscular embedding (im) of MMCSRP in dogs, the plasma durg concentration-time curve showed the characteristies of one compartment model. The time of effective plasma concentration (0.01 mg^．L^-1) was 240 h. The peak concentration of im MMCSRP was 27% of that of iv same dose MMC.ConclusionMMCSRP possesses significant sustained-release effect.

MeSHmitomycin C/pharmacokinetics

丝裂霉素(Mitomycin C, MMC)是一周期非特异性抗肿瘤药物^〔1〕。为延长其在体内有效抗肿瘤时间，更好符合临床上多数敏感实体瘤的治疗要求，研制了新型的丝裂霉素缓释制剂(MMC sustained-release pellet, MMCSRP)，从而使药物在局部组织缓慢释放，达到长效减毒的目的，为深入了解该制剂在体内释药特点、血药浓度-时间关系等规律，本文就其药代动力学进行了研究。

1材料与方法

1.1材料MMCSRP由合肥工业大学控释药物研究室研制，批号，961220。Wistar大鼠(体重220 g±12 g，合格证号：皖医实动准第01号)和杂种犬(体重8.5 kg±2.0 kg)均由安徽医科大学实验动物中心提供。

1.2方法

1.2.1MMCSRP大鼠皮下植入后释药的测定大鼠35只，随机分成7个时间组，每组5只(♀3，♂2或♀2，♂3)用特制植入针在大鼠背部皮下植入MMCSRP 1.5 mg^．粒^-1．鼠^-1，按表1中时间段分别处死动物，局部解剖取出植入剂，用高效液相色谱法(HPLC)测定残留药量，以植药量与残留药量之差为释药量。

表1MMCSRP皮下植入后MMC释放情况(±s)

时间(天) n 累计释药百分率(%) 0.5 5 14.5±2.2 1 5 25.3±4.5 2 5 38.9±4.5 3 5 49.1±4.9 5 5 66.5±5.8 7 5 76.8±3.9 10 5 81.5±3.7

1.2.2MMCSRP肌肉植入后血中MMC浓度的测定犬8只，随机分成2组，每组♀♂各半，分别iv MMC 0.4 mg^．kg^-1和肌肉植入MMCSRP 0.4 mg^．kg^-1，一定时间后，各组分别从股动脉取血用HPLC法测定MMC浓度，并用皖南医学院药理教研室编制的3p87药代动力学程序计算药代动力学参数。

2结果

2.1MMCSRP植入的释药情况结果如表1所示，MMCSRP大鼠皮下植入后，其释药量随时间延长渐减，植入后3天累计释药为49.1%，10天为81.5%。

2.2MMCSRP肌肉植入后血药浓度时间的关系用3p87药代动力学程序对测试数据进行时间-浓度曲线拟合，结果如图1所示，犬iv 0.4 mg^．kg^-1 MMC可维持0.01 mg^．L^-1(有效抗肿瘤浓度^〔2〕)以上的时间约为4 h左右，其在体内的分布呈二室模型，其时间-浓度曲线方程为C_t=Ae^-αt+Be^-βt，其药动学主要参数见表2；而肌肉植入0.4 mg^．kg^-1 MMCSRP后，血MMC浓度可维持在0.01 mg^．L^-1以上240 h(图1)，其峰浓度仅为iv给药的27%，其体内过程符合一室模型，时间-浓度曲线方程为：C_t=Ae_-ket+Are^-krt-(Ae+Ar)e^-kat，其中Ae=D_oK_aK_r/V₁(K_r-K_e)，Ar=D_oK_aK_r/V₁(K_r-K_e)(K_a-K_r)。K_e为消除速率常数，K_r为缓释速率常数，K_a为吸收速率常数，其它药动学参数见表2。

表2狗iv MMC和肌肉植入(ime)MMCSRP药代动力学参数(±s,n=5)

iv MMC im MMCSRP 参数名称 参数值 参数名称 参数值 A(mg^．L^-1)

1.894±2.072 Ae(mg^．L^-1)

0.436±0.648 B(mg^．L^-1) 0.060±0.016 Ar(mg^．L^-1) 0.053±0.007 α(h^-1) 30.061±18.203 Ke(h^-1) 0.768±1.181 β(h^-1) 0.244±0.183 Kr(h^-1) 0.005±0.000 V₁(L^．kg^-1) 0.771±0.960 Ka(h^-1) 13.461±23.721 CL(L^．h^-1．kg^-1) 1.199±0.745 V₁(L^．kg^-1) 3.499±1.341 Cl(L^．h^-1．kg^-1) 0.034±0.861 AUC_(0～n)(mg^．L^-1．h^-1) 0.197±0.040 AUC_0～n(mg^．L^-1．h^-1) 8.140±0.833 AUC_0～∞(mg^．L^-1．h^-1) 0.437±0.230 AUC_0～∞(mg^．L^-1．h^-1) 11.758±0.833

图1狗iv MMC和肌肉植入MMCSRP 0.4 mg^．kg^-1

血药浓度—时间曲线

○平均血药浓度，——拟合曲线

3讨论

本文对MMC缓释制剂—MMCSRP的药动学进行了实验研究。大鼠皮下植入MMCSRP后，MMC可逐渐释放，3天累计释药率达49.1%±4.9%，10天累计药达81.5%±3.7%，其释药量随时间延长而减少。

犬血MMC测定结果表明，iv MMC后，其时间-浓度曲线呈二室模型，与文献报道一致；但MMCSRP肌肉植入后，其时间-浓度曲线呈一室模型，有效抗肿瘤浓度可维持在240 h以上，是iv制剂的60倍，两制剂的消除半衰期相当，但MMCSRP有长达152 h的缓释半衰期，植入MMCSRP后，血MMC峰浓度仅为iv等剂量MMC的27%，可见MMCSRP确有很好的缓释作用，一次给药可产生10天的有效抗肿瘤血浓度，因此，可大大减少临床用药次数，方便临床治疗，并且可降低全身毒副反应的发生。

综上所述，MMCSRP有优良的药动学特点，是一很好的抗肿瘤新制剂。

作者简介：岑<