中国图书资料分类法分类号R512.63

丙型肝炎病毒(HCV)是急性肝炎(约占20%)和慢性肝炎(约占80%)的重要病因。急性感染者15%恢复，85%发展为慢性感染，其中至少20%发展为肝硬化，最终约一半发生肝衰竭或肝细胞癌(HCC)^〔1，2〕。约25%的慢性感染者血清HCV RNA阳性、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常，即所谓HCV携带者^〔3〕。对这些不同的HCV感染者如何治疗是当前十分重要的研究课题。现根据文献报道结合笔者研究结果介绍HCV感染的现代治疗。

1干扰素疗法

当前，干扰素(IFN)是治疗丙型肝炎唯一有效的药物。

1.1干扰素的种类和临床药物动力学^{〔2，4，5〕}IFN是一种细胞激活素(Cytokine)，有α-、β-和γ-IFN 3种，IFN-γ治疗丙型肝炎无效，以IFN-α作用最强，临床最常用。IFN-α有淋巴母细胞干扰素(IFN-αnl)、基因重组干扰素(IFN-α2a、IFN-α2b)和重组复合干扰素(CIFN)。不同IFN的生物学活性和药物动力学相同。IFN有抗病毒、调节免疫功能和抗增殖作用。IFN不能进入感染病毒的细胞内直接杀死病毒，其抗病毒作用是和细胞表面受体结合使感染细胞内产生抗病毒蛋白，并诱导产生2′，5′-寡腺苷合成酶和β₂微球蛋白，抑制病毒mRNA信息传递和降解病毒RNA，从而阻止宿主细胞内病毒复制。

IFN-α通过皮下或肌肉注射给药，注射后3～12 h达到最高血清水平，16 h下降至可测水平以下。排泄半衰期(T_1/2)为2～3 h，主要通过肾脏分解作用被清除。静脉注射后于注射末即达到最高血清水平，4 h内即测不到，T_1/2为2 h。不易测定IFN-α的血清浓度，因为注射3～10 mU(百万单位)后达到的血清水平很低。

1.2合理选择病例

1.2.1急性丙型肝炎IFN治疗后可获得较高的ALT和HCV RNA持续反应(SR)率^〔6，7〕，目前主张早期即开始IFN疗法。

1.2.2慢性丙型肝炎推荐治疗对象为ALT持续超过正常值上限1.5倍、血清HCV RNA阳性、肝活检组织有门脉或架桥纤维化、中等程度炎症和坏死有进展到肝硬化的高度危险者。

1.2.3无症状HCV携带者近年研究提示，这些患者在IFN治疗期间或治疗后于HCV被清除的反应者中，58%伴有ALT升高，可能使病情加重，表明ALT正常的慢性HCV感染者用IFN治疗通常不是有益的^〔3〕。Sangiovanni等^〔8〕对这类患者用IFN-α2a治疗6个月后94% HCV RNA仍为阳性，且62% ALT升高。因此认为ALT正常的HCV携带者不宜用IFN治疗^〔7，8〕。然而，笔者治疗的病例中治疗结束时反应率(ETR)为50%、SR为20%，不低于慢性丙型肝炎，HCV RNA阴转率与治疗前ALT水平高低无关，未见有使病情加重现象。笔者认为对这类患者是可以应用IFN治疗的。

1.2.4肝硬化^〔9〕IFN治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的作用存在争议。虽然IFN治疗可使小部分患者HCV RNA阴转，但是否可减少HCC的发生率或改善存活率尚未得到共识。今后的研究应对治疗有反应者与无反应者长期对比观察，经统计学处理，以阐明IFN治疗的远期效应。失代偿肝硬化患者IFN治疗可能发生严重副作用，故不推荐应用IFN治疗。但丙型肝炎肝硬化肝移植后应用IFN可防治移植肝再感染。

1.2.5嗜酒和药物依赖者HCV感染应在戒酒和戒毒后至少6个月方可进行IFN治疗^〔7〕。

1.2.6丙型肝炎合并HIV感染后者病情稳定者应考虑IFN治疗^〔7〕。

1.2.7禁忌证有精神抑郁史、血细胞减少、甲状腺功能亢进、肾移植和自身免疫性疾病等禁用IFN治疗^〔7〕。

1.3治疗方案

1.3.1IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl各为300 MU，CIFN 9 μg，肌注或皮下注射，每日1次，连续2周后改为每周3次，疗程6个月。

1.3.2剂量同上，连续4周后改为每周3次，疗程6个月。

1.3.3剂量同上，每周3次，疗程6个月。

1.3.4剂量及用法同1.3.3，疗程延长至48周。

1.3.5加大剂量，IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl各为500 MU、500 MU和15 μg，用法及疗程同1.3.3或1.3.4。

目前常用的是1.3.1和1.3.3两种方案。虽有报道加大剂量和延长疗程可提高治疗反应，但副作用的发生率和严重性亦增加。现认为IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-αnl 300 MU，每周3次，疗程6个月，为标准治疗。疗程12个月可达到最好的疗效，此已被美国国立卫生联合会认可^〔2，6〕。

1.4治疗反应IFN治疗丙型肝炎的治疗反应以ALT降至正常和HCV RNA阴转为判断指标^〔7〕。一般治疗反应分为疗程(6个月)结束时反应(ETR)和停药后随访6个月的反应，即持续反应(SR)。不同种类IFN的ETR是相似的^{〔7，10，11〕}。但有研究认为，IFN-αnl停药后复发率较低，致SR(25%)高于重组IFN-α(16%)^〔12〕。

1.4.1疗程6个月的治疗反应^〔7〕生化反应：ETR为40%～50%，SR为15%～20%；病毒学反应：ETR为30%～40%，SR为10%～20%。

1.4.2疗程12个月的治疗反应^〔7〕生化ETR与疗程6个月者无明显差异，但复发率降低，致SR接近疗程6个月的2倍(19%～42%)。

1.4.3ALT复常与HCV RNA阴转之间的关系两参数不总是一致的，治疗结束时ALT正常者中的一半仍有病毒血症，而血清HCV RNA持续阴性者中仅16% ALT升高，复发率前者亦高于后者，因此，HCV RNA消失是对治疗反应更好的预测标志^〔10〕。

1.4.4肝组织学改善随着ALT复常和HCV RNA消失，肝组织学亦得到改善，表现为门脉周围坏死、门脉区炎症和小叶内退变减轻，治疗有反应者比无反应者有较大改善^〔10〕，生化和病毒学反应者48%肝活组织检查正常或仅有轻微变化^〔11〕。

1.5治疗期间的决断在疗程中常需要作出继续治疗还是终止用药的决定，就治疗反应而言，治疗3个月后有3项选择。

1.5.1ALT正常，HCV RNA阳性，应继续治疗^〔6〕。

1.5.2ALT持续升高，HCV、RNA持续阳性或一度阴转后又转阳，停止治疗，因为进一步治疗反应率极低^〔7〕。

1.5.3ALT正常，HCV RNA阴性，应继续治疗，完成疗程12个月，因为欲达到病毒学SR常在病毒学SR前数月HCV RNA即应阴性^〔6〕。

1.6治疗反应的预测因素^{〔7，11，13〕}

1.6.1反应较好的因素①病程短，非肝硬化。②HCV基因型。关于HCV基因型对IFN治疗反应的报道有差异，有认为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型疗效较好，Ⅱ型疗效较差；亦有认为Ⅱ型的疗效优于Ⅰ型^〔12〕；笔者的研究结果提示Ⅱ型的治疗反应显著优于Ⅲ型^〔14〕。这些差异可能由于各地HCV毒株对IFN的敏感性不同所致，有待进一步研究。③血清HCV RNA水平低(＜10⁸拷贝·L^-1)。④年龄＜45岁，儿童的治疗反应与成人相似。

1.6.2反应差的因素①肝硬化。②HCV Ⅰ型感染。③HCV RNA滴度＞2×10⁸基因mol·L^-1。

1.7再治疗问题

1.7.1再治疗对象对首次治疗后复发者或部分反应或无反应者均可进行再治疗。

1.7.2再治疗方案①应用首次治疗方案。②应用与首次治疗同种IFN，加大剂量至500 MU。③应用另一种IFN。

1.7.3疗效再治疗的疗效与首次治疗反应类型有关。首次标准治疗后复发者，再治疗12个月或应用较大剂量，可达到ETR 75%～85%，SR 30%～90%^〔7〕，总反应率为50%。故可单独应用IFN治疗，疗程12个月。无反应者，应用新的或较大剂量IFN再治疗仅可获得ETR 14%～30%^〔6〕，SR 10%^〔7〕。对首次治疗12个月或应用较大剂量无反应者，用IFN再治疗将不可能达到SR，对这类病人不宜单独应用IFN再治疗。

1.8IFN的副作用^〔5〕IFN常见的副作用有畏寒、发热、头痛、肌痛、关节痛、疲乏等，一般这些反应是轻微的，IFN不需减量，注射3～5剂后症状即见减轻或消失。仅有约2%～10%的患者因副作用需要减量或停药，包括精神抑郁或激动，血细胞减少和自身免疫性甲状腺炎，表现为甲状腺功能亢进或减退。0.1%～1%的患者发生严重的甚至危及生命的副作用，包括甲状腺、视神经、听神经、肾和心肌损害以及间质性肺纤维化，其中某些可能是不可逆的。

2IFN与其他药物联合治疗

2.1IFN与病毒唑(ribavirin)联合治疗

2.1.1治疗对象的选择

2.1.1.1IFN治疗后复发者临床研究表明，病毒唑治疗丙型肝炎可使50%的患者ALT水平下降，却不能降低HCV RNA水平，且停药后皆复发^〔7〕。然而，IFN与病毒唑联合治疗可达4