中华航海医学杂志

CHINESE JOURNAL OF NAUTICAL MEDICINE

1999年第6卷第2期vol.6No.2 1999

周少雄肖桂元

关键词海蛇—药用

Advances in the study of pharmaceutical use of seasnakes

ZHOU Shaoxiong,XIAO Guiyuan.

Zhanjiang Clinical Medical Research Institute,Guangdong 524037

Key wordsSeasnake——Pharmaceutical use

目前世界上发现的海蛇约有90种，均为毒蛇；共同的生物学特征是尾扁平，鼻孔位于吻背，有发达的毒腺和细短的毒牙^［1］。东南亚海域游移的海蛇有9属15种，主要集中于南中国海，较常见的有7种，分别是青环海蛇(Hydrophis Cyanocinctus)、平颏海蛇(Lapemis Hardwickii)、长吻海蛇(Pelamis Platurus)、淡灰海蛇(Hydrophis Ornatus)、海蝰(Praescutata Viperina)、小头海蛇(Microcephalophis Gracilis)和黑头海蛇(Hydrophis Melanocephalus)，前两种为该海域优势蛇种^［1，2］。海蛇药用始载于中国唐代药书《本草拾遗》，继后中国历代医书均有记载，其功能祛风燥湿、通络活血、攻毒，主治风湿痹痛、四肢麻木、关节酸痛、疥癣恶疮等。海蛇全身都能入药且营养丰富，深入开展海蛇药用研究是开发海蛇这一珍贵中药材的根本途径。现将海蛇各部分的药用研究现状及进展概述如下。

一、海蛇体

传统中医单独用活鲜的海蛇体治病的情况较少，多采用将活蛇除去内脏晒干或烘干加工而成的蛇干，或将蛇除去内脏和头部(也用活的全蛇)浸酒制成的蛇酒。80年代初，福建中药研究所对全省海蛇资源进行了全面的开发利用研究，表明海蛇原生药使用安全、无毒；海蛇体含16种人体氨基酸，其中包括除蛋氨酸、色氨酸未检出外的其余6种人体必需氨基酸，且6种必需氨基酸的含量均高于陆生蛇(平均每种高14.4%)；海蛇体含多种微量、痕量元素如Zn、Cu、Fe、Se、Ca、Mg等，所含重金属元素如Cd、Al、As等符合中国食品卫生标准；海蛇体所含总氮量高达9.9%，比陆生蛇多1.0%，而蛇脂和灰分含量却较陆生蛇少^［3］。

海蛇体的药用形式主要有两种：一是以海蛇干为主药配伍当归、豆豉姜等活血理气药制成复方海蛇制剂，如复方海蛇注射液^［4，5］、复方海蛇胶囊^［6］、海蛇祛风胜湿灵胶囊^［7］等，二是以鲜蛇浸酒或在其中加入中草药制成蛇药酒如海蛇天麻酒等^［8，9］。治疗病种属中医痹症范围，主要包括风湿性和类风湿性关节炎、腰腿痛等。疗效机理目前包括：(1) 海蛇体含高浓度组氨酸，组氨酸有抗炎、抗菌、抗病毒作用，口服组氨酸对风湿性关节炎有肯定疗效^［4］。(2) 海蛇制剂有促皮质激素样和雄性激素样作用，对改善垂体-肾上腺、性腺轴功能有明显作用^［7］。(3) 口服海蛇乙醇浸出物能抑制胶原诱导的关节炎(一种人类风湿性关节炎模型)患鼠产生抗胶原抗体和发生迟发型超敏反应^［9］。目前也探讨了海蛇体制剂治疗痹症之外的疾病如中、老年人记忆减退(健忘症)等^［6］，并取得了一些进展。

二、海蛇毒

海蛇排毒量大，毒性强，毒液经过纯化加工后可以作为药物用于临床治疗许多疾病^［10］。海蛇毒中含有二十种以上活性成分，迄今已知的都是蛋白质或多肽，包括磷酸二酯酶、磷酯酶A、各种神经或细胞毒素、舒缓激肽增强肽、膜活性多肽、肌肉毒素等，且大部分属低分子量蛋白质，其中占海蛇毒总量80%的箭毒样神经毒素分子量范围6.8～7.2 ku(1 u≈1D)，磷酯酶类和肌肉毒素为11～14 ku，另有少量未鉴定成分分子量在20～30 ku范围，而眼镜蛇等陆生蛇毒较海蛇毒的成分要复杂，还含有更高和更低分子量成分^［10］。海蛇毒液具有多种多样的毒理和药理效应，如止血、抗血栓、镇痛、抗肿瘤等^［10-14］。目前的研究多集中于毒液有效组分的分离、纯化、鉴定以及生理、药理研究，如平颏海蛇毒组分X、ⅩⅢ的分离纯化及毒理研究^{［15，16］}，青环海蛇毒对神经、心血管的生理作用等^［17］。从分子水平阐明蛇毒组分的药理、毒理作用机制形成了研究的另一方面，由于微量成分难以鉴定和测定生物活性，而毒素的功能又是在其原始结构保守区进化而来^［18］，采用合适的核酸探针和PCR技术筛选编码毒素的cDNA，再选择合适的表达系统大量生产重组毒素，已大大促进了微量成分如树突毒素等的研究。基因工程技术也开始用于生产具有多种医学用途的海蛇毒素杂合体，例如具有强大佐剂特性的海蛇毒素杂合蛋白以及海蛇毒素与显色酶组成的用于免疫诊断的融合蛋白^［10］。为阐明海蛇毒素分子的功能位点，Tremeau等^［19］采用定点诱变技术(site-directed mutagenesis)研究Erabutoxin a(一种半环扁尾海蛇毒素)分子某一功能基团的改变与其烟碱型乙酰胆碱受体(Ac Cho Rs)的亲和性变化，表明分子中一些可变基团的改变决定了Erabutoxin a毒素对Ac Cho Rs的选择性作用。Hatanaka等^［20］应用二维核磁共振技术研究Erabutoxin b(一种短链神经毒肽)的立体结构，以便阐明毒素结构与功能的关系。

海蛇毒的另一医学应用是研制适用于海蛇咬伤的特效药—精制抗海蛇毒血清，目前仅有几个国家生产抗海蛇毒血清，全球尚无国际标准抗海蛇毒血清。1993年中国广西医科大学与日本蛇学研究所试制成功抗青环海蛇毒血清，由于同一海域游弋的海蛇具有共同的蛇毒抗原性，抗青环海蛇毒血清在免疫学上有一定的蛇种覆盖面；临床试用表明该血清对南中国海较常见的青环海蛇、平颏海蛇和黑头海蛇咬伤患者的呼吸麻痹有显著疗效，对肌肉毒素引发的组织损伤和急性肾功能衰竭也有一定的作用^［2］。由于海蛇海域分布和地区性游戈特性，选择某一海域优势蛇种生产精制抗复合海蛇毒血清，是消除该海域多种海蛇威胁最关键的措施。

三、海蛇胆

蛇胆是一种较好的行气化痰、明目益肝、搜风祛湿、杀虫止痒之品，陆地蛇胆制品早已用于多种传统中成药，如蛇胆陈皮、蛇胆川贝、牛磺蛇胆、蛇胆霜等，治疗呼吸道炎症、咳嗽、风湿和类风湿、中风后遗症、皮肤热毒疮肿、褐斑痤疮和脂溢性皮炎等具有独特的功效^［21］。海蛇胆与陆生蛇胆相似，中国民间早已用于治疗呼吸道疾病^{［22，23］}。许实波等^［24］表明给予氨熏引咳小鼠腹腔注射青环海蛇胆汁液20 mg/kg有显著止咳效应，对实验小鼠也有祛痰效果，对乙酰胆碱所致的气管片段痉挛具明显阿托品样缓解作用。许莲好等^［25］也表明青环海蛇胆有明显镇咳作用，能促进小鼠呼吸道分泌，明显增加家鸽气管纤毛活动，对磷酸组胺喷雾引起的豚鼠哮喘有明显的抑制作用。动物实验结果为临床应用海蛇胆治疗呼吸道疾病提供了科学的依据。

海蛇胆的疗效及其机理无疑与其所含有效组分有关，陆生蛇胆汁的主要组份是以去氧胆酸、胆酸、蟒胆酸、甘氨胆酸和牛磺胆酸组成的无固定比例的胆汁酸混合物^［26］，而海蛇胆汁的主要成分是牛磺胆酸，其它种类的胆汁酸含量甚少^［22］，胆汁酸具有抗菌力和促进代谢的效果^［26］，但还不能解释胆汁的多种功效。理化分析表明海蛇胆汁中含丰富的Zn、Cu、Fe、Se、Ca、Mg等，在种类和含量上均明显超过陆生蛇胆汁中的金属元素^［23］。微量元素Zn、Cu、Fe影响人体多种酶的活性，直接或间接参与代谢、免疫和细胞增殖等生命过程。痕量元素Ca、Mg与人体心血管疾病的发生预后密切相关^［26］。深入的有效成分分析和药理学研究为进一步阐明海蛇胆的多种疗效机理提供了线索和方法。

四、海蛇其它部位

海蛇脂是海蛇体内油脂经熬煎加工而成，已广泛用于中医外科如水火烫伤、冻疮、蚊虫叮咬等，疗效显著；为开发海蛇脂的药用价值，林兰英等^［27］以色谱-质谱联用技术表明青环海蛇脂含三十多种饱和和不饱和脂肪酸，其中软脂酸、十六碳烯酸、十八碳烯酸、二十碳烯酸、硬脂酸、豆蔻酸等含量较高。进一步分析表明，海蛇脂含丰富的DHA(二十碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)、维生素A、D₃和E等，以及矿物质等；以海蛇脂制成针剂注射可使局部血液集聚和血液循环改善，可以消除疼痛和其它不适症状^［28］；由于DHA有健脑和增强学习和记忆力的作用，维生素D₃可以增加骨钙含量，预防骨质疏松症的发生，因此海蛇脂的药用研究具有广阔的前景。其它海蛇部位如海蛇血、海蛇皮、海蛇蜕、海蛇骨等在民间已有医学用途，但迄今未见正式报道。

五、海蛇药用开发研究的前景

海蛇资源非常丰富，迄今已成为人类寻找新药的源泉和进行生命科学研究的重要工具。从各个方面探索、开发海蛇资源的药用，将可以创造相当可观的经济和社会效益，如海蛇浸酒治疗风湿、类风湿性关节炎^［8］，从海蛇毒中提取止血、镇痛和抗肿瘤成分^{［10，14］}，具有一定免疫覆盖面的精制抗复合海蛇毒血清的研制生产^［2，10］，海蛇胆汁液治疗呼吸道疾病^［24］，海蛇脂DHA对大脑和内分泌系统的活化研究等^［27］。

对海蛇各部位药用的初步探讨，将促使我们更加深入地寻找其有效成分，并借助现代化