娠娠期妇女用药注意事项

妊娠是胎儿在母体内发育成长的过程。妊娠期间不但母体的生理生化情况有一定变化，而且胎儿处于发育过程中，不同发育阶段的生理生化情况也各有特点。因此，当母体因治疗上需要而服用药物时，既要考虑药物对疾病的疗效，还应注意药物对孕妇和胎儿的不良反应，避免影响妇女健康和胎儿正常发育。然而长期以来人们只重视药物对母体的作用，忽视对胎儿发育的影响。一直认为"胎盘屏障"可使胎儿与外界环境隔绝。40年代初曾有人证实受几疹病毒感染的母体能引起胎儿畸形，并提出环境影响胎儿的观点，可异未受到人们足够的重视。直到60年代初发生Thalidomide（反应停）事件后，才转而对胎儿的安全性重视起来，已成为妊娠期用药安全性的主要方面。药物对胎儿的影响，除解剖上的畸形外，还应包括智力上和功能上的障碍。

（一） 母体与用药

1、妊娠期妇女的药动学 妊娠时母体的生理化变化必然会对药物作用产生影响，而且影响程度随妊娠月份不断变化。药动学的研究由于人道上的考虑而有难度，目前缺乏可供临床医生利用的研究资料，因而妊娠时药物效应的差异尚难确切地用药动学改变来说明。

（1） 吸收：妊娠期间胃排空及小肠蠕动减慢，但其减慢程度尚不致对药物作用产生影响。有妊娠呕吐时不宜采用口服给药。

（2） 分布：妊娠期间血容量的增加可达1/3，而红细胞未相应地增加。使血细胞比容降低。血管外的体液亦增加，1/3的妊娠妇女有水肿，引起水溶性药物的表观分布容积加大，虽然它们的清除率未变，但使消除半衰期延长。血浆蛋白浓度下降，再加内源性激素水平升高引起对结合部位的竞争加强，可使药物与血浆蛋白的结合率降低，但因药物的表观分布容积加大，血浆中游离药物的浓度仍不变。上述变化最终所致的药理学意义不大。

（3） 代谢：妊娠期间肝脏代射药物的能力有所增加，引与甾体激素水平升高后对肝微粒体酶活性的诱异作用有关。肝血流量则无显著变化。如茶碱的消除率增加，酶活性增大是主要因素。

至今在妊娠妇女中进行的药物代谢研究还为数不多，个体差异大更使解释目前的资料复杂化。有人虽在一定妊娠阶段的妇女中进行过研究，但无法对其妊娠前进行研究，问题依然存在。将动物研究的结果外推到人应该慎重，有时差别很大，如动物血浆中高水平的孕酮对肝微粒体酶的活性有抑制作用，而在人则是增强的。

（4） 排泄；妊娠期间药物通过肾脏的排泄增加。因为肾脏血流量可成倍增加，肾小球滤过率增加可达60%。此在地高辛、氨苄西林和庆大霉素的应用中均已证实。

2、妊娠期呕吐 轻度的妊娠恶心、呕吐称"孕女晨吐"（morning sickness），多数出现在早晨，但亦有1/3出现在晚间。此常见于初次妊娠的年青妇女和肥胖妇女，从妊娠的6-8周开始，持续4-6周，在12-14周时自愈，长期的恶心、呕吐很少见，不会引起器质性的胃肠功能紊乱。严重的呕吐称"孕妇剧吐"（hyperemesis gravidarum），出现少数妊娠妇女（约1/1000），如不及时进行治疗将导致脱水、电解制紊乱、酮病、丙酮尿，直至肝受损、肾受损和视网膜出血等。

一些医生认为轻度的妊娠恶心、呕吐是一种好预兆，这些妇女将较少发生自发性流产或早产。她们中血浆中可能有效高的性激素水平，既反映出较好的受卵植入条件，又会引起呕吐。在确定呕吐为妊娠的单纯并发症前，应排除异常妊娠、内科或外科原因所引起的呕吐。

（1） 引起妊娠期呕吐的原因：一般认为与多种因素有关。①血浆性激素水平升高是重要因素，如妊娠早期促绒毛膜性腺激素（HCG）水平高者和有高HCG水平的葡萄胎患者均有严重的恶心、呕吐。雌激素和17-羟孕酮血浆水平升高亦有影响。有些妇女系对上述性激素的敏感性增加；②变态反应产生组胺引起呕吐，如对黄体分泌物或胎盘蛋白的变态反应，对丈夫抗原的变态反应；③反射性呕吐可能与子宫上部骨盆腹膜的拉伸和其他机械性拉力上的紊乱有关。拉伸率在8周时最大，13-14周时减小，即子宫在骨盆上口部扩大期间，从时间上看则与恶心、呕吐的发生相一致。此外，妊娠后期再次出现症状则与胎儿先露部位进入骨盆上口的时间相一致；④心理因素。心理互素质涉及一个人的文化程度、经历、神经和个人问题等，它常对其他呕吐因素起促进作用。

（2） 妊娠期呕吐的处理：对轻度的恶心、呕吐，在排队特殊的呕吐原因（包括阑尾炎、肾盂肾炎、胃肠炎、肝炎、胆囊炎、口服铁制剂等）后，许多妊娠妇女可通过调整活动和饮食习惯来控制。有人推荐的简单方法是起床前吃些饼干，然后再非常缓慢地起床，宜少量多餐，避免有辛辣味的食品或高脂肪含量的食品，足够的休息将很有帮助，特别在餐后。心理疗法往往也是有效措施。宜劝告患者尽量避免服用止吐药。

症状较严重时可考虑用药物治疗，应选用不良反应小，且经长期使自己表明无致畸胎作用的药物。少数妊娠妇女出现"孕妇剧吐"时，首先要考虑给予补液，纠正代谢和电解质紊乱，然后再选用药物止吐。现将常用的药物简介如下：

氯苯甲嗪（mecloaine）具有抗组胺作用，还在镇吐和抗胆碱作用。广泛用于妊娠早期较轻程度的恶心、呕吐，尚未发现有致畸胎作用。60年代的临床对照试验表明有较好的效果，症状完全缓解或部分缓解率达80%以上。

甲氧氯普胺（metoclopramide）具有中枢性镇作用。广泛用于各种程度的妊娠呕吐，对"孕妇剧吐"可有一定疗效。至今尚未有致畸作用的报道。

维生素B6（vitamin B6）在某些妊娠呕吐中是有效的止吐药。如当孕妇长期过量吃下富含丙氨酸的食物时，血中尿素水平升高引起的"孕妇剧吐"就可用维生素B6纠正；对患维生素B6缺乏症的妊娠妇女的呕吐亦有效。

3、妊娠期妇女用药的一般原则 对妊娠期妇女的药物治疗应考虑可能对胎儿正常发育的影响和剂量不足对母体疾病的不良后果，由于目前很少有相关的药动学和药效学资料可供利用，用药的一般原则只能来自临床实践。

（1） 优先使用那些有多年安全经验的药物而不是新药。

（2） 大多数常用药物的剂量可与非妊娠妇女相同，应从最小有效剂量开始。

（3） 鉴于妊娠最初3个月的胎儿对药物危害最为敏感，所有的育龄妇女应假设是孕女，直至排除妊娠。

（4） 某此药物在妊娠或分娩时给予，则在分娩时可能出现特殊的问题。如哌替啶可引起分娩时胎儿窒息；剖宫产时的麻醉剂可短暂抑制神经、呼吸和肌肉功能；妊娠后期给予华法林者，分娩时婴儿有大脑出血的倾向等。

4、药物与哺乳 母乳喂养对母亲和婴儿均有益处已为众所公认，但亦增加婴儿通过母乳服进药物的机会。因此对药物由母乳排出及其可能对婴儿的危害应有所了解。

哺乳期妇女服药后进入母乳的药量主要与以下因素有关，即药物的脂溶性、血浆蛋白结合率、药物在血浆和母乳中的解度离。母乳中脂肪含量高于血浆，脂溶性大的药物易存在于母乳中；血浆蛋白结合率高的药物，未结合部分的比例低，只有未结合的药物才能通过细胞膜进入母乳；解离的药物不能通过细胞膜进入母乳，由于母乳的pH值低于血浆，弱酸性药物在血浆中有较多解离，使药物水平在母乳中较低，碱性药物则相反，如甲氧苄啶的pKa为7.6，血浆和母乳中未结合的药物的浓度比为1:2:5。

一旦药物进入母乳，婴儿体内药物的量则取决于吮吸的母乳量、药物在母乳中的浓度、婴儿消化道吸收药物的能力和代谢药物的成熟程度等。哺乳妇女每日平均产乳1000ml，多数药物进入婴儿体内的量为母体剂量的0.2%-2%（碘为例外，有高得多的浓度），此系通过测定药物在母乳中的浓度和婴儿排泄量所证实。

下列药物不应用于哺乳妇女：雄激素、雌激素、利尿药、溴隐亭(romocriptine)、麦角胺、抗肿瘤药物、氯霉素、碘、麻醉品、抗焦虑药、乙醇等，上述前5种药物均能减少母乳量。此外，麦角胺有引起婴儿麦角中毒的报道，雌激素有使男婴儿麦角中素毒的服道，雌激素有使男婴乳房女性化的报道。碘在母乳中有较高浓度，为母体血浆中的20-30倍，可引起新生儿甲状腺肿大。抗肿瘤药物虽不都能进入母乳，但已有环磷酰胺引起的白细胞减少症的报道。麻醉品、抗焦虑药、乙醇可引起婴儿器呆滞不动，甚至生长延缓。

（二）"胎盘民间障"与药物转动 胎盘由母体组织和胚胎组织共同组成，是母体与胎儿间进行物质交换的重要器官，在妊娠过程中不断发生动态改变。它由母体底蜕膜、胎儿的叶状绒毛膜和羊膜共同发育组成。叶状绒毛膜为妊娠早期囊胚表面的绒毛与底蜕膜相接触，由于功能日益发展，绒毛分枝繁茂，是构成胚盘的主要部分。直接与母血接触的是绒毛，其上的合体细胞、基底膜、绒毛毛细血管内皮以及后二者之间的绒毛间质（为疏松的赡养结缔组织）组成"胎盘屏障"。它像血脑屏障一样只让脂溶性的非离子分子通过。合体细胞含有转运物质的酶系统，对母体-胎儿某些物质交换起调节作用。在胎盘内有母体与胎儿完全分开的二套循环通路，在胎盘的绒毛间隙进行物质交换。物质交换的转动方式与胃肠道粘膜相似，可分五种：①单纯护散；②易化扩散；③膜孔穿透；④主动转动；⑤胞饮作用（极少数大分子物质如免疫球蛋白，可能借此通过肥盘屏障）。

胎盘是代射活动相当高的组织，