抗抑郁新药Duloxetine Hydrochloride

日本Shionogi公司获得了Eli Lilly公司的授权，对其研制的一种对5-羟色胺（5－HT）和去甲肾上腺素（NE）的摄取有双重抑制作用的化合物Duloxetine Hydrochloride(Cymbalta，LY-264453，LY-248686)进行了进一步的开发。现有的研究资料已经表明，该药对紧张性尿失禁、抑郁症和肥胖等均有一定疗效。目前，该药治疗紧张性尿失禁和抗抑郁的Ⅲ期临床实验均已完成，现已向美国FDA提交申请。此处仅介绍其对抑郁症的治疗作用。

药理作用动物实验表明，Duloxetine能抑制大鼠大脑皮层突触体对5-HT和NE的摄取，其Ki值分别为（4.6±1.1）和（15.6±2.9）nmol/L。同时，该药能有效地抑制3H－帕罗西汀和3H－托募西汀与大鼠脑皮层上5-HT和NE转运体的结合，Ki值分别为（0.53±0.10）和（2.1±1.1）nmol/L。此外，该药对钠依赖性的3H－帕罗西汀与人、大鼠、豚鼠和猪大脑皮层上5-HT的摄取[Km＝224.1nmol/L，Ki＝（0.55±0.11）nmol/L]和3H－帕罗西汀与5-HT转运体的结合[Kd＝0.08nmol/L；Ki＝（0.17±0.01）nmol/L]。

给经手术在下丘脑植入微型分析电极的清醒大鼠腹腔注射使用Duloxetine（15mg/kg）后，可测得大鼠下丘脑细胞外5-HT和nE水平分别升高250%和1100％；NE的代谢物3-甲氧基－4－羟基苯乙二醇和5-HT的代谢物5－羟基吲哚乙酸的水平则有所减少；而多巴胺和其代谢产物3，4－二羟基苯乙酸不受影响。若将5-HT1A受体拮抗剂LY－206130（3mg/kg，sc）和Duloxetine（4mg/kg，ip）同时使用，会使清醒、正常活动的大鼠下丘脑中的细胞外5-HT、NE和多巴胺的水平分别升高5.7、4.8和3倍。通过前皮层植入的微电极也观察到正常活动的大鼠使用Duloxetine（3.126～12.5mg/kg）后，前皮层细胞外的5-HT和NE水平呈剂量依赖性增加，且在4小时的观察期内均能保持这种增长。此外，给予α2－肾上腺素受体阻滞药S-18616（0.16mg/kg，sc）会使Duloxetine（5mg/kg，sc）导致的前皮层细胞外5-HT和nE的水平分别增加250%和1030％。

在一项长期给药实验中，通过给大鼠植入的微量渗透泵，每日注入剂量为20mg/kg的Duloxetine，并测定长期用药对动物脑内5-HT和NE的再摄取被明显抑制。

Duloxetine对正常和肥胖的Zucker大鼠具有可使其减少摄食量和减轻体重的作用。给正常鼠每日使用本品后42小时，大鼠的摄食量即有所减少；连续给药（15mg/kg，ip）11天，大鼠体重明显下降。给肥胖的Zucker大鼠长期使用Duloxetine（每日10mg/kg/，ip），可使其摄食量减少、体重下降、耗氧量增加。用药7天后，附睾的脂肪会减少；在用药6～21天时，Duloxetine能改善实验动物口服葡萄糖后的血糖清除率，这种改善可能与药物使胰岛素敏感性提高有关。

药动学 给健康志愿者单剂量使用14C-Duloxetine（20mg）后，测得其放射活性峰值（Cmax）为13ng/ml，tmax为6h，t1/2为14h。原药与血浆蛋白的结合量超过95%。在受试者的尿液和粪便中均能测到放射活性，其尿液中的放射活性占77%，而粪便中为15%。在受试者的唾液和呼出气体中未测到放射性。

分别给18～50岁和65岁以上的女性健康受试者单剂量口服使用Duloxetine（40mg）结果表明，老年人对该药的平均终末清除常数（λz）较低，为0.072h-1，半衰期延长，而中青年组的λz值为0.049h-1。两组间其他的药动学数据未见明显差异。

临床实验 给27位无精神病史的健康逻辑性志愿者随机使用安慰剂、氯米帕明（Clomipramine）100mg/d、Duloxetine20或60mg/d。结果表明，氯米帕明和两个剂量的Duloxetine均能降低血液中的5-HT浓度，而Duloxetine对NE的摄取过程没有影响，表明Duloxetine对5-HT和NE重摄取的抑制作用是有选择性的。

在一项有245位抑郁症病人参加的多中心，双盲，安慰剂对照的临床实验中，病人使用60Duloxetine mg/d。该药能快速、持续地消除抑郁症的早期情感症状。在用药2周内，病人抑郁症状就有明显改善，与安慰剂有显著差异。用药9周的病人抑郁症状有了明显改善，即使病人起病情况严重，Duloxetine也能明显改善症状，并快速、寺消除与抑郁症有关的其他症状，如肌肉酸痛、腹部痉挛和头痛。Duloxetine的效率达到了44%，是安慰剂的3倍。

另外，经HAMD（汉密尔顿忧郁分级量表）－17统计分析表明，抑郁症病人服用Duloxetine(80mg/d)后的症状改善状况比安慰剂或帕罗汀更为明显，抑郁症状消除的比率达50%。

其他临床试验数据表明，Duloxetine首剂使用后对抑郁病人就有消除焦虑的作用。根据HAMD统计，与安慰剂比较，每天使用Duloxetine60mg，能明显降低焦虑（3.0分 VS 1.99分）。此外，双盲、安慰剂对照的实验研究数据分析显示，服用Duloxetine的病人体重未见明显的增加。该药虽能缩短QT间期（心电图），但对心血管没有明显的影响。与安慰剂组相比，Duloxetine组的病人出现恶心、口干、疲惫、倦怠、便秘、嗜睡、食欲减退和出汗等副作用较为普遍，用药组有14.6％的病人由于副作用而停药，而安慰剂组仅为5.0％。

2004.03.26