抗高血糖药Mitiglinide

由日本Kisses制药公司研制的抗高血糖药Mitiglinide（曾用代号：KAD-1299，S-21403）已进入Ⅲ期临床实验，用于治疗2型糖尿病。

本品为Mitiglinide的水合钙盐形式，分子式为C38H48CaN2O6.2H2O。

2型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，是一种以胰岛素β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，该类型占90%。Mitiglinidede的作用机制类似于磺酰脲，但用药后的起效速度比磺酰脲更快；而且该药的作用持续时间不长，可仅降低糖尿病人的餐后血糖而避免了持续降糖引发的血糖过低。

本品可使胰岛素β细胞上的K＋-ATP通道关闭，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒。另有实验表明，Mitiglinide抑制的是ATP敏感型K＋通道中的Kir 6.2/SUR亚型，且主要是其中的Kir 6.2/SUR 1亚型。

体外实验表明，Mitiglinide能刺激离体仓鼠胰岛标本（包括胰β细胞瘤HIT－T15细胞系和葡萄糖应答的胰β细胞瘤MIN6细胞系）分泌胰岛素，且在10nmol/L-10μmol/L的浓度范围内呈剂量依赖性。Mitiglinide能与磺酰脲受体较好结合，且对不同组织器官中的受体有不同的亲和力，如其能有效取代3H-格列本脲（3H-glibenclamide）与HIT-T15细胞微粒体中的磺酰脲受体结合（Ki=12.6nmol/L）,解离常数（Kd）和最大结合力（Bmax）分别为（0.37±0.03）nmol/L和（2.1±0.20）pmol/mg蛋白；在MIN6细胞系中，本品取代3H-格列本脲的Kd和Bmax分别是0.61nmol/L和8.70pmol/mg蛋白；而与大鼠心肌细胞微粒体上的磺酰脲受体的亲和力则较低（Ki为53.1μmol/L）。

电生理研究表明，Mitiglinide能抑制ATP敏感的K+通道的开放程度，在浓度为10μmol/L时，可使该通道完全阻断。该药还能使胞质膜去极化。

在用离体大鼠胰岛小体所做的试验中，Mitiglinide能刺激Ca2+进入细胞，但仅限于细胞外Ca2+，不能移动细胞内钙池中的Ca2+。在正常细胞外K＋浓度下，Mitiglinide(10μmol/L)能促进D-葡萄糖引起的离体大鼠胰岛素小体的胰岛素释放，但对处于细胞外高钾浓度（30mmol/L）中的胞浆膜去极化的胰岛小体则无作用，且对Ba2+引起的胰岛素释放也没有影响。这一结果进一步证明，Mitiglinide抑制钙离子载体的活性并非是直接作用于Ca2+，而是与其阻断ATP敏感的K+通道有关。

在葡萄糖存在的情况下，Mitiglinide能剂量依赖性地刺激大鼠离体胰腺条和离体灌注胰腺分泌胰岛素，在药物浓度达到100μmol/L时，胰腺条标本的胰岛素分泌量达到最大，为原分泌量的10倍以上。Mitiglinide的药效依赖于外界葡萄糖的存在，当外界D-葡萄糖浓度为2.8和6-16.7mmol/L时，本品能明显增加离体大鼠胰岛条的胰岛素分泌量，而撤除D－葡萄糖后，其作用亦随之消失。

在整体动物实验中，本品对大鼠和犬均表现出明显的降血糖作用。经口给予实验动物Mitiglinide(0.1-0.3mg/kg)后0.5-1小时内，动物血浆葡萄糖最大降低幅度可达40％-43％，药物作用在用药2小时后消失。实验还观察到，在血糖下降的同时伴随着血中胰岛素水平的升高，峰值出现在药后1-2小时。糖原水平未见变化。

本品能改善药物（链脲毒素，streptozotocin）所致的轻度或重度2型糖尿病模型大鼠的餐后高血糖和糖尿病并发症症状。将1-10mg/kg的Mitiglinide和含10千卡/kg的流质饮食一并灌胃给予2型糖尿病大鼠，0.5-2小时后，实验大鼠的血糖呈剂量依赖性下降，作用持续约3-5小时。

给链脲霉素所致的糖尿病大鼠连续使用Mitiglinide(10mg/kg,bid）17周，可以明显降低用药大鼠的餐前血糖和血红蛋白1Ac的水平，而大鼠胰岛内的胰岛素含量和糖原含量未见变化。在临床实验中，2型糖尿病病人在每日3餐前服用Mitiglinide 5mg，为期1周。结果表明，该药能明显降低用药者早餐后的血糖水平（从261mg/dl降至181mg/dl），并对病人全天的血糖水平亦有改善作用（从3070mg.h/dL改变为2464mg.h/dL）。未见明显的副作用（如血糖过低等）发生。

目前，Kissei公司已在日本进行Mitiglinide的Ⅲ期双盲比较临床实验，同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法车Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药Ⅲ期实验也已全面展开。