治疗结肠癌、直肠癌转移新药“艾恒”

【通用名称】 oxaliplatin，奥沙利铂

【异名】 草酸铂，左旋反式二氨环已烷草酸铂

【化学名称】 (1R-rc aa )-(1,2环已二胺-N，N’)【草酸(2-)-O，O’】合铂

【理化性质】

本品为白色疏松块状物或无定形固体，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。

【药理作用】

本品为新的铂类衍生物，其中央铂原子被草酸和1，2-二氨环已烷包围，呈反式构象，是一个立体异构体。与其他铂类衍生物一样，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。本品与DNA结合迅速，最多需15min；而顺铂与DNA的结合分为2个时相，其中包括一个48h后的延迟相。在人体内给药1h之后，通过测定白细胞内的加合物，可显示其存在。复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。某些对顺铂耐药的细胞系，用本品治疗均有效。

【药代动力学】 以130mg·m^-2的剂量连续滴注2h,其血浆总铂峰达(5.1±0.8)μg·mL^-1,模拟的曲线下面积为(189±45)μg·h·mL^-1。输液结束时，50%的铂与红细胞结合，而另外50%存在于血浆中，25%的血浆铂呈游离态，另外75%血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于给药5d之后稳定于95%的水平。其消除分为2个时相，t_1/2约为40h。多达50%的药物在给药48h之内由尿排出(55%的药物6d之后清除)。由粪便排出的药量有限(给药11d后仅有5%经粪便排出)。

肾功能衰竭的患者中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。

与红细胞结合的铂清除很慢。在给药后的22d，红细胞结合铂的水平为血浆峰值的50%，而此时大多数的总血浆铂已被清除。在以后的用药周期中，总的或不被离心的血浆铂水平并无显著升高，而红细胞结合铂出现明显的早期累积现象。

【适应证】 适用于经过氟尿嘧啶(5-FU)治疗失败之后的结肠癌、直肠癌转移的患者，可单独或联合5-FU使用。

【用法与用量】

在单独或联合用药时，推荐剂量为130mg·m^-2，加入250～500mL的5%葡萄糖注射液中输注2～6h。没有主要毒性出现时第21d给药1次。剂量的高速应以安全性，尤其是神经学的安全性为依据。

【禁忌证】

对铂类衍生物过敏者禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用。

【药物不良反应】 ①神经系统：可逆的外周感觉神经病变为剂量限制毒性，主要表现为末梢神经炎，典型症状是末梢神经感觉异常和/或肢端麻木，有时可有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍，个别患者会突发自限性咽喉部感觉异常，表现为呼吸和吞咽困难^【1】。②血液系统：主要是贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少及血红蛋白下降，贫血有时为溶血性贫血^【2】，血小板减少与用药剂量密切相关^【1】。③消化系统：有恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎。④其他：有皮肤毒性、发热、轻微肝功能异常及注射过程中不适、昏厥。

【注意事项】 ①本品应具有抗癌化疗经验的医师的监督下使用，特别是与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时，应严密监测其神经学安全性。②使用时应给予预防性和/或治疗性的止吐药。③当出现血液毒性时(白细胞<2×10⁹·L^-1或血小板<5×10⁹·L^-1)，应推迟下周期用药，直至恢复。④在每一疗程治疗之前应进行血液计数和分类，在治疗开始之前应进行神经学检查，之后应定期进行。⑤患者在2个疗程之间持续存在疼痛性感觉异常或/和功能障碍时，用量减少25%，调整剂量后若症状仍存在或加重，应停药。

【药物相互作用】

本品不能与碱性药物或介质、氯化合物、碱性制剂等一起使用，也不要用含铝的静脉注射器具。

【临床评价】 一项多中心Ⅱ期随机临床试验观察了本品对大肠癌的疗效和安全性^【3】。A组：本品单药130mg·m^-2，静脉滴注2h，每3周1次；B组：本品130mg·m^-2，静脉滴注2h，d1，加亚叶酸钙(CF，FA)200mg·m^-2+5-FU300mg·m^-2，静脉滴注4h，d1～d5，每3周1次。治疗3周期后评定疗效，有效病例在4周后确认疗效。在可统计近期疗效的100例中，CR1例，PR26例，SD32例，PD41例，总有效率27.0%。A组36例单药治疗有效率为13.9%；B组64例有效率为34.4%。显示本品对大肠癌疗效和不良反应与欧洲的结果相近，和5-FU合用疗效突出；多数患者耐受良好^【3】。

本品治疗大肠癌Ⅱ期临床研究^【4】：带瘤大肠癌患者49例，随机分入单药组11例(单用本品)、联合组20例(本品+5-FU+CF)和对照组18例(5-FU+CF)。结果单药组有效率27.3%，联合组30.0%，对照组5.6%，单药组和联合组疗效高于对照组，且本品对大肠癌常见转移部位如肝脏、腹腔淋巴结、盆腔及肺脏均可见临床疗效；不良反应主要为神经感觉异常，其中重度异常单药组为9%，联合组为10%。表明本品单用或联合5-Fu及CF治疗大肠癌疗效肯定，耐受性良好^【4】。

一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究LV₅FU₂(De Gramont方案)及LV₂FU₂加本品治疗晚期大肠癌的疗效，证实加用本品者疗效较高(总缓解率50%和21.9%，无进展存活期8.7个月和6.1个月，均具有明显统计学差异)。在法国进行的另一项多中心对比研究民得出同样结果，FU/FA+本品的总缓解率53%，无病生存期8.9个月，FU/FA组总缓解率16%，无病生存期5.2个月，均有显著性差异^【5】。

31例大肠癌患者，用本品联合5-FU及FA治疗：本品130mg·m^-2，静脉滴注2h，d1，5-FU300mg·m^-2，静脉持续注射24h，d1～d5，CF100mg静脉滴注2h，d1～d5，21d为1周期，治疗2周期后评价疗效。结果部分缓解12例，有效率38.7%,主要不良反应为感觉神经毒性及贫血，胃肠道反应轻可耐受。证明该方案是治疗大肠癌的有效方法，毒副作用轻^【6】。

【规格包装】 粉针剂：50mg。

【参考价格】 零售价：每支842.42元。

【贮存条件】 密闭，25℃以下保存。有效期1年。

【生产厂家】 江苏恒瑞医药股份有限公司

【厂址】 江苏省连云港新浦人民东路145号

【批准文号】 国药准字 X20000337

【作者简介】卢海儒(1968-)，男，副主任药师。主要从事医院药学工作。

联系电话： (0971)8177911-6263或(0971)8124969

(青海省人民医院 西宁 810007)

E-mail:luhairu@public.xn.qh.cn

来源:中国新药杂志

卢海儒

2002.11.20